微针引导的紫外线光疗联合局部卡泊三醇递送用于增强银屑病治疗

《Biomaterials》：Microneedle-Guided Ultraviolet Phototherapy with Local Calcipotriol Delivery for Enhanced Psoriasis Treatment

- 利用NB-UVB导电微针提高光疗效率和安全性- 联合递送NB-UVB与卡泊三醇增强银屑病缓解效果- 便携式NB-UVB设备提高患者依从性**引言**银屑病是一种慢性复发性自身免疫性疾病，其特征为红斑鳞屑性皮肤斑块，全球患者超过1.25亿人[1],[2],[3]。银屑病的发病常与遗传易感性、感染、特定药物及生活方式因素（包括压力、饮酒和吸烟）相关[4],[5]。其主要病理特征包括角质形成细胞过度增殖和异常分化驱动的表皮增生，以及真皮层的慢性炎症细胞浸润。该病的发病机制与白介素-23（IL-23）/白介素-17（IL-17）炎症轴密切相关[6]。具体而言，IL-23刺激辅助性T细胞17（Th17）细胞的分化及其效应细胞因子（如IL-17）的后续产生，后者进而促进角质形成细胞增殖并募集炎症细胞。这一过程伴随调节性T（Treg）细胞与Th17细胞之间的免疫失衡。因此，有效的银屑病治疗策略应同时靶向异常角质形成细胞增殖和恢复Treg/Th17细胞平衡[7],[8],[9]。目前银屑病的临床治疗方法包括局部治疗、系统治疗、光疗和生物治疗[10],[11],[12],[13]。对于中重度银屑病患者，光疗因其局部免疫调节能力和相较于传统系统药物的较低全身毒性，已成为主要治疗选择之一[14],[15]。临床上使用的光疗可分类为光敏剂补骨脂素联合长波紫外线（PUVA）、宽带中波紫外线（BB-UVB，290-320 nm）、窄谱中波紫外线（NB-UVB，311-313 nm）以及308 nm准分子激光[16]。其中，NB-UVB因适用范围广且长期使用的致癌风险低，通常被临床医生首选作为一线光疗[10],[17]。它通过抑制角质形成细胞增殖以及调节Treg细胞与病理性Th17细胞之间的平衡来有效改善银屑病[18],[19],[20]。然而，NB-UVB治疗面临以下挑战：因加厚的银屑病皮肤屏障导致穿透不足而疗效有限、剂量控制不精确带来的光损伤风险，以及因需定期去医院而带来的时间负担[21]。近期微针技术和微型化治疗平台的进展表明，微创设备在局部调节免疫反应、增强药物递送以及实现更精准和响应性更强的治疗策略方面具有潜力[22],[23],[24]。为克服上述挑战同时发挥微针平台的优势，我们开发了一种由聚乳酸（PLA）组成的高紫外线导电微针（UVMNs），以增强NB-UVB的皮肤穿透力，同时通过降低照射剂量和频率来提高安全性。此外，UVMNs进一步包覆了常用局部药物卡泊三醇（cUVMNs），以增强NB-UVB的抗银屑病疗效[25],[26]（图1A）。NB-UVB光源由便携式微型光子设备提供（图1B、1C）。当cUVMNs插入银屑病皮肤后，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）包覆层在数分钟内快速溶解并释放卡泊三醇。卡泊三醇与角质形成细胞表面的维生素D受体结合，随后与视黄酸X受体形成复合物。该复合物随后转位至角质形成细胞核内，与一种称为维生素D反应元件的特定DNA序列结合，引发一系列转录变化，最终抑制角质形成细胞增殖。同时，UVMN引导的NB-UVB通过促进功能障碍性Treg细胞向功能性Treg细胞转化以及诱导Th17细胞凋亡来调节失调的免疫微环境。此外，NB-UVB照射增强皮肤中维生素D3的合成，后者随后转化为活性形式骨化三醇（1,25(OH)?D?），以加强抑制角质形成细胞过度增殖。这些变化减轻了皮肤炎症并促进皮肤恢复，表现为表皮变薄、免疫细胞群正常化以及相关mRNA和细胞因子表达水平恢复（图1D）。体内结果表明，cUVMN引导的NB-UVB光疗显著缓解了咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病患者模型小鼠的类银屑病症状。**章节摘要****材料**PLA购自RHAWN（粒径：3 mm，Mw约11000）。卡泊三醇一水合物购自psaitong。平均分子量为8k、30k和90k的PVP购自阿拉丁。异硫氰酸荧光酸酯（FITC）和螺吡喃购自麦克林（批号：C14371627）。聚二甲基硅氧烷（PDMS）购自陶氏化学公司。所有电子元件购自立创电子。IMQ软膏（四川明鑫立德）和卡泊三醇搽剂（Daivonex?，30 ml:1.50 mg）**UVMNs增强NB-UVB递送效率**NB-UVB由便携式设备产生（图2A），该设备集成了带电池的PCB用于功率输出以及用于NB-UVB产生的LED（图S1和S2）。LED的工作电压为5-7 V，工作电流范围为60至80 mA（图S3）。我们首先使用光谱仪评估了不同材料的NB-UVB透光率。选择分子量为110k的PLA作为微针基质，因其具有高的NB-UVB透光率（85.34%）（表S2）**讨论**紫外线光疗法仍然是中重度银屑病久经验证且被广泛研究的治疗方法，这归功于其全身副作用风险极小且具有局部靶向给药的特点。然而，其广泛应用，特别是家庭自用的推广，受到了经皮疗效有限和实际使用不便的限制[41]。在可用的光源中，NB-UVB因其疗效显著、缓解期较长而被频繁使用**CRediT作者贡献声明****惠王：** 调查研究。**赵胜：** 方法论，调查研究。**蔡瑞思：** 调查研究。**张玉琪：** 写作–审阅与编辑，监督指导，项目管理，资金获取，概念设计。**于吉成：** 写作–审阅与编辑，监督指导，资金获取，概念设计。**陈薇薇：** 形式分析，可视化。**张文涛：** 验证，方法论，调查研究。**顾震：** 写作–审阅与编辑，监督指导，资金获取，概念设计。**王世奇****利益冲突声明**Z.G.是ZCapsule Inc.的联合创始人，Z.G.和Y.Z.是μZen Pharma Co., Ltd.的联合创始人，其他作者声明无利益冲突。**数据可用性**支持本研究结论的所有数据均呈现于正文和补充信息中。**利益冲突声明**? 作者声明以下财务利益/个人关系，可能被认定为潜在利益冲突：Z.G.是ZCapsule Inc.的联合创始人，Z.G.和Y.Z.是μZen Pharma Co., Ltd.的联合创始人，其他作者声明无利益冲突。如有其他作者，他们声明不存在已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。**致谢**本工作获得了非传染性疾病-国家科技重大专项（2023ZD0508000）和国家自然科学基金委（W2412019, 32371379）面向Y.Z.和J.Y.的资助；国家重点研发计划（2021YFA0909900），国家自然科学基金委（52233013）以及教育部基础学科和交叉学科突破计划（JYB2025XDXM609）面向Z.G.的资助。我们感谢廖子岩、云龙王世奇|张文涛|赵胜|惠王|蔡瑞思|贾双旭|陈晓峰|韩立成|谢安妮|陈薇薇|于吉成|顾震|张玉琪