Molecular Cell：细菌中新发现的抗病毒系统是“同类中最奇特的”

格莱斯顿研究所的研究人员发现了一类与直觉截然不同的细菌防御机制。这不仅仅是一项生物学上的奇观，解码这些复杂的系统还提供了一个分子蓝图，科学家们可以利用它来设计更高效的DNA编辑工具，用于人类健康和治疗。

　　

旧金山——格莱斯顿研究所的研究人员发现了一种极其不寻常的细菌免疫系统，其运作方式与已知的防御机制相反。

这项发表在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上的发现，详细阐述了“VI型逆转录子”的机制——这是一种独特的、反直觉的细菌防御机制。它不仅仅是一项生物学上的奇观，更重要的是，解码这些复杂的系统提供了一个分子蓝图，科学家们可以利用它来设计更高效的DNA编辑工具，用于人类健康和治疗。

“这是我们乃至其他人迄今为止遇到的最奇特的逆向电子系统，”格拉德斯通国家实验室研究员、该研究的资深作者塞思·希普曼博士说。“这些逆向电子的运作极其复杂，其分子机制是我们以前想都不敢想的，但未来我们将会在相关技术中加以应用。”

细菌早已进化出专门的防御机制来消灭噬菌体，噬菌体是一种专门攻击细菌细胞的病毒。其中一种特别强大的防御机制，称为逆转录子，能够识别病毒攻击并触发自身毁灭，从而保护更广泛的细菌群体。

由于逆转录子还可以有效地修改和传递单链 DNA，包括 Shipman 和他的团队在内的研究人员正在努力利用它们以前所未有的精确度重写人类细胞内的致病突变。

预期颠倒

逆转录系统有很多种类型，但它们都遵循相同的基本原理：它们能够感知特定噬菌体何时攻击细菌细胞，然后释放一种毒性蛋白杀死细胞。这种自毁行为阻止了噬菌体繁殖并扩散到同一菌落中的邻近细胞。

数十年的研究使人们普遍认识到，所有逆转录子都会产生一种毒素，这种毒素在未感染的细胞中持续存在，但受到小型单链DNA分子的抑制。当噬菌体入侵时，它会扰乱DNA，导致DNA释放毒素。

“我们通常检测未感染细胞内逆转录子的方法是寻找这种单链DNA，”希普曼实验室的博士生、该研究的第一作者凯伦·张（Karen Zhang）说。“但VI型逆转录子引起了我们的注意，因为它们似乎没有这种特征。这非常奇怪，我们怀疑它们是否可能发生了断裂。”

但当科学家们测试某些含有 VI 型逆转录子的细菌时，他们发现逆转录子仍然能够成功地保护它们的细胞免受噬菌体的侵害。

“这开启了一段漫长的分子探索之旅，”希普曼说。“每当我们尝试用通常研究逆向子的实验方法时，都会失败，所以我们不得不不断思考新的方法来弄清楚这些逆向子是如何运作的。”

实验最终揭示，与其他逆转录子不同，VI型逆转录子在未感染的细胞中不会产生明显水平的单链DNA或毒素。相反，噬菌体进入细胞是触发逆转录子开始产生单链DNA的必要条件。

一旦积累到一定程度，DNA就会与一种抑制毒素产生的RNA相互作用。这种相互作用会解除抑制，使毒素的产生迅速增加。

这种毒素似乎是一种微小的蛋白质，它会嵌入细胞周围的膜中，从而破坏细胞的稳定性并导致细胞死亡。

“这几乎是我们传统上对逆转录子的理解的镜像版本，因为DNA启动的是毒素的产生，而不是抑制已经产生的毒素。探索细菌进化如何产生如此复杂的分子系统将非常有趣——VI型逆转录子是比其他逆转录子更古老还是更新，或者它们是否是不同类型逆转录子之间的过渡阶段。”

重新思考 Retron 研究

为了破解VI型逆转录子的独特机制，研究团队不得不设计全新的实验，并以新的方式重新利用现有方法。例如，一项早期突破源于标准方法反复出现神秘的故障，即无法检测到未感染细胞中VI型逆转录子产生的DNA。

研究人员转而使用了一种名为Spacer-seq的工具，该工具此前由Shipman的实验室开发。这种工具利用另一种细菌免疫系统CRISPR-Cas的分子成分，来记录细胞内的基因活动。

“我们几乎已经放弃了DNA正在产生的希望，但这种方法最终揭示了未感染细胞中DNA的产量非常非常低。”

这一发现激励研究团队继续深入研究，进一步的实验表明，只有在噬菌体入侵后，DNA 才会提升到防御水平。

源于自然的工具和疗法

VI 型逆转录子的独特机制已经激发了 Shipman 实验室开发新型工具的灵感，包括可以控制基因活性的新型合成传感器和开关。

张教授表示：“这套系统代表了一种构建DNA和RNA编码的分子传感器和开关的独特方法，这是以前从未有人想到的。合成传感器和开关有很多潜在应用，既可以用于疾病治疗，也可以用于设计实验，以更好地了解某些疾病的运作机制。”

VI型逆转录酶产生的微小而高效的毒素也可能在医学领域发挥作用。科学家们正在研究如何将这些毒素整合到新型抗菌疗法中，这些疗法有望靶向并杀死引起人类疾病的细菌。

“这项研究凸显了像我们这样的分子技术研发实验室为何要不断从自然界汲取灵感，”希普曼说。“我们可以利用进化赋予我们的资源作为起点，构建出原本难以想象的复杂机器。”