子宫内膜异位症为何会引起疼痛？空间转录组学分析阐明背后原因

子宫内膜异位症是一种慢性疾病，影响约10%的女性。当类似于子宫内膜的组织在子宫外生长并形成病灶时，就会引发该疾病。这可能导致炎症、瘢痕形成、剧烈疼痛，在某些情况下还会导致不孕。

这种疾病为何扩散、如何引发疼痛以及其发病机制仍知之甚少，因此诊断和治疗一直面临挑战。据患者反映，多年来她们饱受盆腔疼痛、严重痛经及其他影响生活质量的症状困扰，却始终难以得到医生的重视。

杰克逊实验室（JAX）的一项新研究或许能够改变这种现状，因为科学家们以前所未有的精度绘制出子宫内膜异位症病灶的微环境图谱。这项成果于10月9日发表在《Nature Communications》杂志上，阐明了神经元与免疫细胞之间的相互作用如何放大疼痛信号。

第一作者、杰克逊实验室的Caroline Haney表示：“医生通常会淡化你的症状，说月经周期本来就会伴随疼痛。但事实证明，情况并非如此。疼痛不只是心理作用；它是一种生理反应，是来自体内神经元的真实疼痛信号。”她本人也是一名子宫内膜异位症患者。

研究团队对子宫内膜异位症最常见的两个病灶区域（卵巢和腹膜）的样本进行了分析。他们利用先进的空间技术绘制了间质细胞和上皮细胞的分布图，从而获得了病灶空间结构的单细胞分辨率图谱。

传统技术往往难以对神经元进行定位。为了精确定位这些细胞，研究人员采用了高分辨率的空间转录组学技术。该技术揭示了哪些基因处于活跃状态，以及细胞在完整组织内的相对位置。他们最终获得了子宫内膜异位症病灶附近组织结构、神经连接和细胞分布的清晰图谱。

新绘制的图谱显示，病灶细胞围绕上皮腺体呈分层排列，这是子宫内膜异位症病灶的一个关键特征。靠近腺体的区域称为“近端间质”，富含MME+成纤维细胞、活化的免疫细胞和痛觉神经细胞。在“远端间质”中，其他类型的成纤维细胞（OGN+）以及B细胞和肥大细胞等免疫细胞更为常见。

这种模式在卵巢和腹膜病灶样本中均一致。“我们通常认为卵巢和腹膜视为两种不同的病灶类型，它们确实存在差异，但其潜在的细胞结构似乎非常相似，”Haney谈道。

数据还显示，传递疼痛的伤害感受神经元聚集在上皮腺体附近，与活化的巨噬细胞和某些可能促进神经生长的成纤维细胞相邻。

这些模式表明存在一个驱动慢性疼痛和炎症的神经-免疫反馈回路，其中最强烈的信号发生在紧邻上皮腺体的基质中。在那里，MME+成纤维细胞、活化的巨噬细胞和伤害感受神经元相互作用，放大疼痛信号，促进炎症，并重塑组织。

在远离腺体的区域，这些相互作用减弱，伤害感受信号急剧下降。远端基质中的其他感觉神经元亚型，包括机械感受器和本体感受器样神经元，分布更为广泛，其中机械感受器往往与不同的免疫细胞共存。这为我们了解不同神经元亚型在病灶环境中的组织方式提供了新视角。

最近接受了腹腔镜手术切除病灶的Haney表示，她相信这些数据将有助于研究人员找到更有效的治疗方法。目前，诊断可能需要数年时间，而确定的答案只能从手术中获得。治疗方法包括非处方止痛药、激素疗法以及手术，但这些方法无法完全防止病灶复发和疾病进展。 

“目前的子宫内膜异位症治疗方案并非对所有人都有效，即使有效，缓解效果也往往是暂时的。我们的研究揭示了与疼痛相关的神经元，这将有助于该领域找到更好的疼痛管理方案，”Haney说。

为了验证这些观察结果，研究人员还培养了外周感觉神经类器官，这是一种由杰克逊实验室生成的人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生细胞系构建的三维组织模型。

通过将这些神经元类器官与从患者病灶中培养出的人类上皮细胞和成纤维细胞相结合，研究人员证实，上皮细胞与成纤维细胞的组合能够诱导神经元进入一种感知疼痛的炎症状态。

通讯作者、杰克逊实验室的Elise Courtois表示，团队接下来的重点将是将更多免疫组分整合到这些复杂的体外模型中，并评估不同的治疗方法，以打破由病灶成分引起的神经炎症过程。