48小时乳酸正常化可预测静脉-动脉体外膜氧合治疗心源性休克患者的良好神经功能恢复及生存率

《ASAIO Journal》：Forty-Eight Hour Lactate Normalization Predicts Favorable Neurologic Recovery and Survival in Venoarterial ECMO for Cardiogenic Shock

　　

静脉-动脉体外膜肺氧合（VA ECMO）用于心源性休克（CS）患者与高死亡率及不良神经系统预后相关。代谢恢复的动态评估——以乳酸恢复正常为标志——可能比静态严重度指数提供额外的预后价值。我们回顾性分析了多中心RESCUE II登记研究中的662例连续患者，这些患者在VA ECMO支持至少48小时。患者按48小时乳酸水平分层：48小时乳酸正常化组（< 2.0 mmol/L，n = 371）和持续乳酸升高组（≥ 2.0 mmol/L，n = 291）。主要终点为神经功能良好出院（FND），定义为出院时脑功能分级（CPC）评分为1或2。持续乳酸升高组的SOFA评分更高（9.8 ± 3.2 vs. 8.5 ± 3.4，p < 0.001），初始血清乳酸水平也更高（7.9 ± 4.8 mmol/L vs. 6.0 ± 4.3 mmol/L，p < 0.001）。乳酸正常化与更高的FND率相关（71.4% vs. 41.9%，p < 0.001），仍是FND的独立预测因子（比值比 [OR]：3.12，95%置信区间 [CI]：2.21–4.41，p < 0.001），且与12个月时更低的全因死亡风险相关（风险比 [HR]：0.49，95% CI：0.38–0.64，p < 0.001）。结论：ECMO启动后48小时内乳酸正常化与良好的神经功能状态及12个月生存率相关。

心源性休克（CS）仍然是心血管重症监护中导致死亡的主要原因之一。对于难治性CS患者，静脉-动脉体外膜肺氧合（VA ECMO）越来越多地被用作过渡到恢复或心脏移植的桥梁1?2。然而，尽管宏观血流动力学得以恢复，临床结局仍然难以预测，且神经系统损伤负担显著3。有效的风险分层对于指导临床决策至关重要。目前的预后方案依赖于插管时测定的静态指标（如入院SOFA评分、SCAI分期），这些指标存在局限性，因为它们仅反映基线损伤的严重程度，而非对治疗的生理反应?。它们无法捕捉微循环血流量的动态恢复情况，而这恰恰是机械支持的根本目标。我们假设48小时乳酸正常化——作为全身代谢恢复的标志——在静态基线生物标志物之外，对于长期生存和良好神经功能结局具有增量预后价值?。因此，我们评估了VA ECMO启动后48小时内实现乳酸正常化的预后效用。

方法
研究设计与患者选择

本研究为回顾性队列分析，数据来源于"回顾性和前瞻性观察性研究：调查心脏辅助装置在韩国心源性休克患者中的临床结局和疗效（RESCUE II）"登记研究（ClinicalTrials.gov注册标识符：NCT04143893）。RESCUE II登记研究是一项研究者发起的、前瞻性、多中心登记研究，纳入了2019年1月至2023年12月期间诊断为CS的患者。从登记研究的1,359例患者中，我们确定了符合纳入标准的662例连续患者用于最终分析。研究人群由因难治性CS接受VA ECMO支持的成人患者（年龄≥19岁）组成。心源性休克定义为持续性低血压（收缩压 < 90 mmHg持续 > 30分钟，或需要使用血管加压药维持收缩压≥90 mmHg），并伴有终末器官灌注受损的临床表现。共排除697例患者。排除标准包括：1) 未接受VA ECMO支持治疗CS的患者；2) VA ECMO运行时间 < 48小时的患者；3) 48小时血清乳酸数据缺失或不完整的患者；4) 存在预先存在的神经系统损伤而无法进行神经功能评估的患者。鉴于代谢恢复具有时间依赖性，本研究设计为48小时里程碑分析。因此，仅纳入在插管后48小时仍然存活且仍在VA ECMO支持下的患者，所有后续临床结局均从此预定的里程碑时间点开始评估。患者根据插管后48小时里程碑时点的血清乳酸浓度进行分组。48小时乳酸正常化（n = 371）定义为在VA ECMO启动48小时后达到血清乳酸水平 < 2.0 mmol/L；48小时血清乳酸水平≥2.0 mmol/L的患者被归为持续乳酸升高组（图1）。

图1. 研究队列选择示意图。VA ECMO，静脉-动脉体外膜肺氧合。

RESCUE II登记研究方案已获得各参与医院机构审查委员会（IRB）的批准，并遵循《赫尔辛基宣言》的原则。回顾性纳入患者免除知情同意的要求，而前瞻性纳入的所有参与者均获得了书面知情同意。

数据收集与研究结局

通过标准化的基于网络的病例报告表，由独立的临床研究协调员收集患者人口学资料、复苏指标、基线血流动力学（在VA ECMO插管前立即记录）、住院期间管理（如血管活性-正性肌力药评分、抗凝、血运重建）及结局信息。基线特征在VA ECMO插管前立即记录。

主要终点为神经功能良好出院（FND），定义为存活至出院且脑功能分级（CPC）评分为1或2。CPC评分由研究地点的调查员和主治医师根据详细的病历审查（包括神经功能和功能状态）在出院时确定。院内死亡率纳入主要终点作为不良结局，并分配CPC评分为5?。

次要终点包括ECMO成功撤机（定义为拔除管路后存活 > 48小时）、12个月全因死亡率以及12个月时主要临床事件（如心力衰竭再入院、大出血）。

乳酸测量与预后分组

血清乳酸值通过动脉血气分析连续测定。为评估早期代谢恢复的预后影响，患者按ECMO启动后48小时的血清乳酸状态进行分层。初始乳酸（lactateinitial）严格定义为VA ECMO插管前立即记录的血清乳酸浓度。对于连续动力学描述，48小时相对乳酸清除率（LC）百分比使用以下公式计算：

LC (%) = (lactateinitial ? lactate48hours) / lactateinitial × 100

其中lactate48hours代表VA ECMO启动后48 ± 6小时测量的血清乳酸值。

统计分析

分类变量以频率和百分比表示，使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验进行比较（根据具体情况选择）。连续变量正态分布数据以均值 ± 标准差（SD）报告，非正态分布数据以中位数及四分位间距（IQR）报告。分别使用独立样本Student's t检验或Mann–Whitney U检验进行比较。

累积生存率使用Kaplan–Meier法估计，组间差异使用log-rank检验比较。中期临床结局（12个月）使用Cox比例风险回归模型进行时间-事件分析。最终多变量模型中纳入的协变量为被认为具有临床显著性的变量，包括年龄、性别、体重指数、SCAI休克分期、SOFA评分、住院时间、机械通气、连续肾脏替代治疗（CRRT）的使用、血管活性-正性肌力药评分（VIS）、休克至ECMO泵启动时间、初始ECMO泵流量以及左心室引流的使用。值得注意的是，初始血清乳酸被纳入模型以校正基线严重程度，从而分离48小时测量值的独立预后价值。

主要终点使用多变量逻辑回归分析进行分析。协变量包括反映基线疾病严重程度的临床相关变量，如年龄、SOFA评分、SCAI休克分期、VIS以及是否存在心肺复苏。为考虑潜在的研究中心聚集效应和多中心登记研究中的中心间变异，使用共享脆弱性Cox比例风险模型和混合效应逻辑回归模型进行了敏感性分析，将参与中心作为随机效应处理。48小时乳酸正常化的增量预后价值通过比较受试者工作特征曲线下面积（AUROC）、无类别净重新分类指数（NRI）和综合判别指数（IDI）来评估。基线协变量缺失数据采用完全病例法处理，因为纳入变量的缺失比例极小。所有统计检验均为双侧，p值 < 0.05被认为是具有统计学显著性。统计分析使用R统计软件（版本4.3.2；R统计计算基金会，维也纳，奥地利）完成。

结果

研究人群与基线特征

来自RESCUE II登记研究的662例接受VA ECMO支持的CS连续患者纳入最终分析。如表1所述，48小时乳酸正常化组的初始疾病严重程度较低。该组基线血流动力学更好（平均动脉压：41.0 ± 33.6 vs. 34.7 ± 31.8 mmHg，p = 0.015），器官功能障碍程度显著更低（SOFA评分：8.5 ± 3.4 vs. 9.8 ± 3.2，p < 0.001），与持续乳酸升高组相比差异显著。

表1. 研究人群基线临床特征

| | 总体人群 | 48小时乳酸正常化 | 持续乳酸升高 | p值 |
|---|---|---|---|---|
| | n = 662 | n = 371 | n = 291 | |
| 年龄（岁） | 63.0 ± 13.7 | 62.6 ± 14.0 | 63.4 ± 13.4 | 0.446 |
| 年龄类别（岁） | | | | 0.864 |
| 18–49 | 101 (15.3) | 59 (15.9) | 42 (14.4) | |
| 50–64 | 246 (37.2) | 136 (36.7) | 110 (37.8) | |
| ≥ 65 | 315 (47.6) | 176 (47.4) | 139 (47.8) | |
| 性别（男） | 484 (73.1) | 268 (72.2) | 216 (74.2) | 0.567 |
| 体重指数（kg/m2） | 24.0 ± 3.7 | 24.0 ± 3.7 | 24.0 ± 4.0 | 0.811 |
| 血流动力学 | | | | |
| 收缩压（mmHg） | 53.1 ± 42.7 | 46.4 ± 42.8 | | 0.046 |
| 舒张压（mmHg） | 34.8 ± 29.5 | 28.8 ± 27.1 | | 0.007 |
| 心率（次/分钟） | 60.3 ± 50.4 | 52.9 ± 50.8 | | 0.064 |
| 平均动脉压（mmHg） | 41.0 ± 33.6 | 34.7 ± 31.8 | | 0.015 |
| SCAI分类 | | | | 0.019 |
| D期 | 178 (48.0) | 113 (38.8) | | |
| E期 | 193 (52.0) | 178 (61.2) | | |
| SOFA评分 | 8.5 ± 3.4 | 9.8 ± 3.2 | | < 0.001 |
| 左心室功能障碍病因 | | | | 0.270 |
| 缺血性心肌病 | 256 (69.0) | 189 (64.9) | | |
| 非缺血性心肌病 | 115 (31.0) | 102 (35.1) | | |
| 既往病史 | | | | |
| 高血压 | 178 (48.0) | 148 (50.9) | | 0.462 |
| 糖尿病 | 158 (42.6) | 120 (41.2) | | 0.727 |
| 血脂异常 | 124 (33.4) | 86 (29.6) | | 0.288 |
| 当前吸烟 | 93 (25.1) | 68 (23.4) | | 0.613 |
| 慢性肾脏病 | 43 (11.6) | 31 (10.7) | | 0.704 |
| 外周动脉疾病 | 10 (2.7) | 10 (3.4) | | 0.580 |
| 既往心肌梗死 | 68 (18.3) | 52 (17.9) | | 0.879 |
| 既往经皮冠脉介入 | 87 (23.5) | 59 (20.3) | | 0.328 |
| 既往冠脉搭桥 | 15 (4.0) | 9 (3.1) | | 0.516 |
| 既往卒中史 | 30 (8.1) | 30 (10.3) | | 0.323 |
| 超声心动图，经胸 | | | | |
| 左室射血分数（%） | 28.4 ± 17.1 | 27.5 ± 16.0 | | 0.502 |
| 右室收缩压 | 30.9 ± 16.2 | 35.2 ± 17.3 | | 0.046 |

数据以n (%)或均值 ± 标准差表示。

CABG，冠脉搭桥；MI，心肌梗死；PCI，经皮冠脉介入；RVSP，右室收缩压；SCAI，心血管造影与介入学会；SOFA，序贯器官衰竭评估。

休克管理与初始实验室值

48小时乳酸正常化组需要显著更轻的临床管理和终末器官支持（表2）。该组中位VIS更低（39.3 vs. 50.0，p < 0.001），反映药理学血流动力学支持需求降低。此外，系统性干预负担更低，表现为CRRT使用率降低（30.2% vs. 53.6%，p < 0.001）和机械通气率降低（79.0% vs. 87.3%，p = 0.005）。乳酸正常化组初始血清乳酸水平较低（6.0 ± 4.3 vs. 7.9 ± 4.8 mmol/L，p < 0.001），48小时乳酸清除率百分比更优（70.3% ± 22.3% vs. 58.0% ± 22.0%，p < 0.001），证实与持续乳酸升高组相比早期代谢恢复更有效。关于ECMO相关变量，持续乳酸升高组的休克至ECMO泵启动时间更长（中位：105 [IQR：48–557] vs. 84.5 [IQR：30–286] 分钟，p = 0.015）。相比之下，虽然静脉导管尺寸在两组间有差异（21.5 ± 1.1 vs. 21.3 ± 1.2，p = 0.007），但其他变量——包括体外心肺复苏、初始ECMO泵流量、抗凝治疗、左心室引流使用、主动脉内球囊反搏使用、动脉导管尺寸和远端灌注——在两组间无显著差异。

表2. 休克管理与初始实验室值

| | 总体人群 | 48小时乳酸正常化 | 持续乳酸升高 | p值 |
|---|---|---|---|---|
| | n = 662 | n = 371 | n = 291 | |
| 休克管理 | | | | |
| ICU住院时间（天） | 12.0 (7.0–22.0) | 12.0 (7.0–22.0) | 11.0 (5.0–22.0) | 0.184 |
| 住院时间（天） | 22.0 (12.0–42.0) | 23 (13.0–41.0) | 20.0 (8.0–42.0) | 0.005 |
| 机械通气 | 293 (79.0) | 254 (87.3) | | 0.005 |
| CRRT | 112 (30.2) | 156 (53.6) | | < 0.001 |
| 肺动脉导管 | 37 (10.0) | 22 (7.6) | | 0.279 |
| 血管活性-正性肌力药评分 | 26.3 (12.0–53.5) | 43.0 (23.3–78.8) | | < 0.001 |
| ECMO运行相关 | | | | |
| 休克至ECMO泵启动时间（分钟） | 84.5 (30–286) | 105 (48–557) | | 0.015 |
| ECPR | 135 (36.4) | 120 (41.2) | | 0.203 |
| 初始ECMO泵流量（L/分钟） | 3.2 ± 0.9 | 3.3 ± 1.1 | | 0.290 |
| 抗凝治疗 | 349 (94.1) | 259 (89.0) | | 0.067 |
| 左心室引流 | 131 (35.3) | 105 (36.1) | | 0.979 |
| IABP | 12 (3.2) | 17 (5.8) | | 0.151 |
| 动脉导管尺寸（Fr） | 15.6 ± 1.1 | 15.6 ± 1.0 | | 0.941 |
| 静脉导管尺寸（Fr） | 21.5 ± 1.1 | 21.3 ± 1.2 | | 0.007 |
| 远端灌注 | 278 (74.9) | 205 (70.4) | | 0.349 |
| ECMO操作部位 | | | | 0.730 |
| 导管室 | 357 (96.2) | 279 (95.9) | | |
| 重症监护室 | 0 (0) | 1 (0.3) | | |
| 手术室或急诊室 | 7 (1.9) | 7 (2.4) | | |
| 其他 | 7 (1.9) | 4 (1.4) | | |
| 实验室检查 | | | | |
| 血红蛋白（mg/dl） | 12.3 ± 2.8 | 12.4 ± 2.9 | | 0.497 |
| 血清肌酐（mg/dl） | 1.7 ± 1.9 | 1.7 ± 1.4 | | 0.950 |
| 血清葡萄糖（mg/dl） | 229.5 ± 121.0 | 249.9 ± 131.0 | | 0.040 |
| 总胆红素（mg/dl） | 0.7 (0.4–1.1) | 0.6 (0.4–1.2) | | 0.824 |
| 峰值肌钙蛋白I（ng/ml） | 47.5 (15.8–125.0) | 48.8 (11.0–125.0) | | 0.957 |
| NT-proBNP（pg/ml） | 3135.0 (211.5–12580.5) | 2,887 (233.0–13842.0) | | 0.867 |
| 初始血清乳酸（mmol/L） | 6.0 ± 4.3 | 7.9 ± 4.8 | | < 0.001 |
| 48小时血清乳酸（mmol/L） | 1.2 ± 0.4 | 4.1 ± 3.5 | | < 0.001 |
| 乳酸清除率（启动后48小时） | 70.3 ± 22.3 | 58.0 ± 22.0 | | < 0.001 |

数据以n (%)、均值 ± 标准差或中位数（四分位间距）表示。

CRRT，连续肾脏替代治疗；ECPR，体外心肺复苏；ECMO，体外膜肺氧合；IABP，主动脉内球囊反搏；ICU，重症监护室；NT-proBNP，N端B型钠尿肽前体。

院内结局

实现乳酸正常化与显著更优的短期临床和神经功能结局相关（表3）。

乳清酸正常化组患者表现出更高的FND（良好神经功能出院）发生率（71.4% vs. 41.9%，p < 0.001）以及显著的生存优势（出院存活率：77.9% vs. 47.8%，p < 0.001），与持续升高组相比。不良神经功能预后（CPC 3或4级）的风险在48小时乳酸正常化组中降低了一半以上（28.6% vs. 58.1%，p < 0.001）。

**表3. 住院期间临床结局**

**住院期间结局** | **48小时乳酸正常化** | **乳酸持续升高** | **p值**
---|---|---|---
n = 371 | | n = 291 |
撤除ECMO | 289（77.9） | 147（50.5） | < 0.001
良好神经功能出院 | 265（71.4） | 122（41.9） | < 0.001
出院存活 | 289（77.9） | 139（47.8） | < 0.001
全因死亡 | 82（22.1） | 152（52.2） | < 0.001
心脏死亡 | 64（17.3） | 128（44.0） | < 0.001
CPC评分3–4级 | 106（28.6） | 169（58.1） | < 0.001
缺血性卒中 | 26（7.0） | 27（9.3） | 0.285
颅内出血 | 10（2.7） | 11（3.8） | 0.429
肢体缺血 | 24（6.5） | 20（6.9） | 0.836
脓毒症 | 41（11.1） | 39（13.4） | 0.357

数值以n（%）表示。

良好神经功能出院定义为出院时存活且CPC评分为1或2级。

CPC，脑功能分级；ECMO，体外膜肺氧合。

**12个月结局与独立预测因素**

早期代谢恢复相关的生存优势在12个月时得以维持（图2）。使用反向Kaplan-Meier法估计的中位潜在随访时间为两组均为365天，表明随访情况相当（图S1，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/C183）。12个月时全因死亡的累积发病率在乳酸正常化组中显著降低（27.5% vs. 52.2%，p < 0.001），12个月时心脏死亡的发病率同样如此（19.1% vs. 43.6%，p < 0.001）。在多变量Cox比例风险回归分析中，48小时内实现乳酸正常化仍然是存活的稳健独立预测因素。这种保护作用对全因死亡（调整后风险比[aHR]：0.49，95% CI：0.38–0.64，p < 0.001）和心脏死亡（aHR：0.44，95% CI：0.32–0.60，p < 0.001）均具有统计学显著性（表4）。作为连续变量分析时，48小时血清乳酸清除率与12个月临床结局的关联在限制性立方样条分析和多变量Cox比例风险回归中同样显著（图S2，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/C183；表S1，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/C183）。使用共享脆弱性Cox模型校正中心层面的聚类后，结果保持一致（表S2，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/C183）。这些发现提示，早期代谢正常化可作为VA ECMO支持的CS患者持续存活的预后标志物。

**表4. 12个月临床结局**

**12个月结局** | **48小时乳酸正常化** | **乳酸持续升高** | **未校正HR** | **p值\*** | **校正HR** | **p值**
---|---|---|---|---|---|---
n = 371 | | n = 291 | （95% CI） | | （95% CI） |
全因死亡 | 102（27.5） | 152（52.2） | 0.38（0.30–0.50） | < 0.001 | 0.49（0.38–0.64） | < 0.001
心脏死亡 | 71（19.1） | 127（43.6） | 0.34（0.26–0.46） | < 0.001 | 0.44（0.32–0.60） | < 0.001
因心衰再入院 | 24（6.5） | 8（2.7） | 1.61（0.72–3.58） | 0.243 | 1.47（0.62–3.51） | 0.382
卒中 | 36（9.7） | 35（12.0） | 0.58（0.36–0.93） | 0.023 | 0.65（0.40–1.07） | 0.091
大出血 | 39（10.5） | 73（25.1） | 0.29（0.20–0.43） | < 0.001 | 0.32（0.21–0.49） | < 0.001

数值以n（%）表示。

\*校正协变量包括年龄、性别、体质指数、SCAI休克分期、SOFA评分、住院时间、机械通气、是否使用CRRT、血管活性-正性肌力药评分、休克至ECMO泵启动时间、初始ECMO泵流量、左心室引流、初始血清乳酸水平。

CI，置信区间；CRRT，连续性肾脏替代治疗；HF，心力衰竭；HR，风险比；SCAI，心血管造影与介入学会；SOFA，序贯器官衰竭评估。

**图2.**

按乳酸动力学分层的12个月死亡结局。Kaplan-Meier曲线比较48小时乳酸正常化组（48小时<2.0 mmol/L）与乳酸持续升高组（48小时≥2.0 mmol/L）之间（A）全因死亡和（B）心脏死亡的累积发病率。48 h-LN，48小时乳酸正常化；CI，置信区间；HR，风险比；PLE，乳酸持续升高。

**良好神经功能出院的预测因素**

多变量逻辑回归分析确定了多个FND的显著预测因素（图3）。48小时乳酸正常化是一个强有力独立预测因素，与FND可能性增加三倍多相关（调整后比值比[aOR]：3.12，95% CI：2.21–4.41，p < 0.001）。相反，更高的基线严重程度标志物，包括初始SOFA评分升高（aOR：0.91，95% CI：0.87–0.97，p = 0.014）和更高的VIS（每增加10分；aOR：0.95，95% CI：0.92–0.99，p = 0.007），与FND可能性降低相关。在校正中心间差异后，这些关联仍然显著（表S3，补充数字内容，https://links.lww.com/ASAIO/C183）。

**图3.**

良好神经功能出院预测因素的多变量逻辑回归分析。森林图展示FND的多变量逻辑回归分析结果。CI，置信区间；FND，良好神经功能出院；OR，比值比；SCAI，心血管造影与介入学会；SOFA，序贯器官衰竭评估。

**乳酸清除率的增量预后价值**

乳酸清除率的增量预后价值与基线临床变量模型进行了比较评估（图4）。基线模型包含已建立的临床变量，对FND的预测显示出中等程度的区分能力（C-index：0.682，95% CI：0.641–0.722）。加入初始乳酸（模型1）并未显著改善模型性能（C-index：0.684，95% CI：0.643–0.725，p = 0.564）。相反，加入48小时乳酸正常化（模型2）显著改善了模型区分能力，优于基线模型（C-index：0.738，95% CI：0.700–0.776，p < 0.001）。将乳酸正常化纳入基线临床严重程度模型后，风险重新分类（NRI = 0.594；95% CI：0.445–0.743，p < 0.001）和区分能力（IDI = 0.069；95% CI：0.048–0.088，p < 0.001）均显著改善。

**图4.**

48小时乳酸正常化对良好神经功能出院的增量预后价值。使用Harrell's C指数、净重新分类指数和综合辨别指数评估对良好神经功能出院的预后价值。基线模型包含临床变量（年龄、性别、糖尿病、高血压、慢性肾脏病、初始平均动脉压、SCAI分期和初始SOFA评分）。加入初始乳酸未提供显著的增量预后价值（模型1）。纳入48小时乳酸正常化后，区分能力和重新分类能力显著提高（模型2）。CKD，慢性肾脏病；DM，糖尿病；HTN，高血压；IDI，综合辨别指数；MAP，平均动脉压；NRI，净重新分类指数；SCAI，心血管造影与介入学会；SOFA，序贯器官衰竭评估。

**讨论**

在本项包含662例VA ECMO支持的CS患者的大型多中心分析中，我们报告了三项主要发现。第一，VA ECMO启动后48小时内实现乳酸正常化（乳酸<2.0 mmol/L）是FND和12个月存活的稳健独立预测因素。第二，这一动态指标在静态基线临床严重程度和初始乳酸水平之外提供了显著的增量预后价值。这证实了代谢恢复的轨迹——而非初始损伤的严重程度——是该人群中良好预后的关键决定因素。第三，48小时内未能正常化乳酸可识别出一种高风险表型，其神经功能恢复的可能性不到乳酸清除成功者的一半。

在我们的队列中，实现48小时乳酸正常化的患者基线严重程度低于持续升高者。因此，观察到的结局差异可能部分反映了基线临床轨迹的差异。尽管如此，在对基线休克严重程度和治疗相关变量进行严格的多元校正后，乳酸正常化的独立预后关联仍然存在。这些发现提示，48小时乳酸正常化应被视为一种综合性生理标志物——既反映循环衰竭的初始严重程度，又反映患者在强化支持下持续的代谢恢复情况。我们的发现证实并拓展了强调代谢动力学在危重症中实用性的现有文献。[5] 尽管乳酸清除率已被证实是脓毒症复苏的既定标志物，[7,8] 但其在VA ECMO中的作用尚不明确。我们的数据与最近的休克试验结果一致，表明宏观血流动力学恢复（如MAP目标值）并不能保证微循环恢复。[9] 先前的研究已证实血清乳酸清除率反映微循环状态，并与CS患者的临床结局独立相关。[10,11] 当前研究中48小时指标卓越的预后表现强调了以下原则：机械循环支持的有效性必须通过其恢复细胞呼吸的能力来评估。在此临床框架下，48小时内乳酸正常化是代谢恢复的稳健指标，反映全身组织低灌注的解决。

尽管大多数VA ECMO文献关注死亡终点，但当前研究提供了代谢动力学与神经功能结局之间关系的重要见解。迄今为止，很少有研究评估VA ECMO支持的CS患者乳酸水平与神经功能恢复的关系；此外，大多数现有数据侧重于不良脑血管事件而非功能性神经恢复。先前的研究已表明，基线乳酸升高、进行性高乳酸血症和乳酸动力学障碍与不良神经功能结局相关。[12,13] 值得注意的是，大多数评估乳酸清除率与功能性神经恢复关联的研究仅限于体外心肺复苏的背景下。[14,15] 与这些先前的报道一致，我们的发现表明48小时乳酸正常化与FND密切相关。48小时乳酸正常化可能并非直接反映脑血流，而是作为全身灌注充分性和整体代谢恢复的综合标志物发挥作用，为更广泛的VA ECMO人群中的神经预后评估提供具有临床相关性的预后背景。[3]

在我们当前的研究中，乳酸正常化与良好临床结局的关联在校正基线严重程度指数后仍然显著。然而，必须承认血清乳酸是微循环灌注的不完美替代指标，不应孤立解读。在VA ECMO支持的患者中，乳酸动力学同时受到各种生理和治疗相关混杂因素的影响。例如，肝功能不全会显著损害乳酸清除，而儿茶酚胺的使用和全身炎症可通过β肾上腺素能刺激和改变的细胞代谢增加乳酸生成。[16–18] 肾脏替代治疗也可通过直接的体外清除改变血清乳酸水平。[19] 因此，尽管乳酸正常化是一种强大的预后工具，但必须在此高度复杂多变的临床环境中加以解读。此外，可能影响代谢恢复的动态ECMO管理变量——如持续氧输送指标、序贯血红蛋白目标值、纵向流量调整、抗凝方案和结构化撤机算法——在本登记研究中并未完全捕获。此外，约35%的研究人群进行了左心室卸载，由主治医师根据中心特定的做法自行决定。关于左心室减压的确切指征、时机和策略的详细信息未予记录，因此无法对特定卸载技术的相对疗效进行亚组分析。值得注意的是，尽管联合微轴流泵植入（如Impella；ECMELLA/ECPELLA）已日益成为现代VA ECMO管理中标准化的卸载策略，但在我们的登记期间，Impella在韩国尚未获批临床使用。因此，我们队列中的左心室减压仅限于在临床指征下使用IABP或直接引流方式。

我们的研究结果的一个重要考量是，本研究仅纳入了在启动后48小时内存活且持续接受VA ECMO支持的患者。由于本研究采用了48小时地标设计——排除了在最初48小时内死亡或成功撤机的患者——我们的发现不能推广至所有启动VA ECMO的患者。相反，应将其特定解读为对于度过血流动力学不稳定初始急性期并在48小时地标时仍接受机械循环支持患者的动态预后信息。

尽管存在上述考量，48小时乳酸阈值可作为临床信息的标志物来支持床旁决策和危险分层。我们特意选择插管后48小时地标，是因为这一时间间隔提供了足够的窗口来明确休克病因、实施靶向干预，并在当代重症监护病房（ICU）工作流程中评估患者的代谢轨迹。虽然我们的研究关注48小时时间点，但在其他时间点评估的乳酸动力学也显示出重要的预后价值。例如，启动后6或24小时的较早乳酸测量已被证明可以预测CS患者和接受体外心肺复苏患者短期生存。[14,20] 相反，72小时的晚期评估和每日连续监测也与临床结局相关。[21,22] 因此，虽然48小时时间点为临床重新评估提供了实用的地标，但应与循环充分性和整体生理恢复的连续评估相结合进行解读。

鉴于长期VA ECMO的资源密集性和伦理复杂性，这一客观指标有助于实际的危险分层。

观察到完全清除的患者中约有71%获得良好神经功能预后，这一发现为临床医生提供了客观依据，以支持继续强化治疗或评估高级桥接治疗。反之，持续的乳酸升高则标识出一种高风险表型，需要立即进行多学科重新评估，以系统评估潜在影响因素，包括氧输送不足、持续微循环功能障碍、代谢紊乱或未控制的全身炎症。重要的是，由于高乳酸血症可能反映非血流动力学病因，这些病因对额外机械支持并无反应——且机械循环支持（MCS）升级本身存在并发症风险——治疗策略应根据整体血流动力学和临床评估进行个体化调整，而非仅依据乳酸水平。此外，在尽管给予最大支持但已确立多器官衰竭的难治性休克病例中，持续的乳酸轨迹可为共享决策和照护目标讨论提供客观的预后背景。最终而言，尽管血清乳酸必须在复杂的临床背景中解读，但实现乳酸正常化仍是一个高度实用的早期参考点。未来需要前瞻性研究来确定乳酸导向的管理策略能否直接改善VA-ECMO支持患者的预后。

**研究局限性**

本研究存在固有局限性。首先，尽管进行了稳健的多变量调整，但基于注册数据的事后设计使得无法排除未测量的混杂因素。其次，48小时时间点的选择基于临床实用性和其对ICU决策的相关性，而非作为乳酸重新评估的明确确立的通用阈值。因此，需要外部验证和进一步研究来确定连续乳酸评估的最佳时机。此外，该时间点设计本质上存在生存者偏差问题，48小时乳酸正常化的预后价值可能被高估，因为在48小时内死亡的患者被排除在分析之外。此外，48小时乳酸评估采用了±6小时的时间窗口定义；我们承认这在乳酸动力学的评估中引入了一定程度的时间异质性。第三，尽管我们尝试通过共享 frailty 和混合效应模型来纠正机构间异质性，但本研究本质上受限于其回顾性、观察性设计。实践模式，包括特定的VA-ECMO流量目标、撤机方案和左心室卸载时机，可能在参与中心间和研究期间有所差异。尽管我们的发现在中心层面调整后仍然稳健，但在解读结果时应考虑这些未测量的混杂因素。第四，尽管良好神经功能预后作为主要终点，CPC评分是事后通过注册数据收集分配的，在ICU住院期间对连续乳酸水平或临床轨迹没有正式设盲。虽然功能性神经残疾（FND）是一个稳健的主要终点，但未评估12个月后的长期功能状态。最后，关于每日ECMO管理和特定方案的详细动态变量未被系统记录。此外，尽管约三分之一的队列通过IABP或直接分流使用了左心室卸载，但根据卸载策略或时机进行详细比较分析是不可行的。此外，由于研究期间韩国没有使用Impella装置，我们的发现可能无法完全反映常规采用ECMELLA/ECPELLA的中心的结果。

**结论**

在接受VA-ECMO支持的CS患者中，48小时内实现乳酸正常化（<2.0 mmol/L）是FND和长期生存的独立预测因子。这一发现表明，动态代谢恢复在初始疾病严重程度的静态标志物之外提供了递增的预后价值。因此，这一客观的、时间依赖性阈值可在临床实践中加以运用，以辅助早期神经预后评估并指导关于机械循环支持治疗的多学科决策。