鼻内移植人神经干细胞治疗伴运动并发症的早期发病帕金森病的随机、双盲、安慰剂对照试验

《Cell Transplantation》：Intranasal human neural stem cell therapy in early-onset Parkinson’s disease with motor complications: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial

　　

背景：评估鼻内移植ANGE-S003人神经干细胞（human neural stem cells，hNSCs）治疗伴有运动并发症的早期发病帕金森病（early-onset Parkinson’s disease，EOPD）患者的安全性与有效性。方法：在这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，24例EOPD患者按2:1比例随机分配接受每周1.5×10⁷个hNSCs鼻内给药或安慰剂，共4周，随后进行12个月随访。主要终点为第6个月时MDS-UPDRS第四部分（MDS-UPDRS Part IV）评分的改变。结果：主要终点未观察到显著组间差异（最小二乘均值差0.42；95%置信区间［CI］，-4.29至5.13；P=0.853）。对照组在非发病肢体第12个月时OFF状态MDS-UPDRS第三部分运动评分表现出更大程度恶化（P=0.029）。探索性¹¹C-CFT PET分析显示，与治疗组相比，对照组非发病侧尾状核（P=0.022）和壳核前部（P=0.045）的多巴胺能活性降幅更大。共报告137起不良事件和6起严重不良事件。结论：尽管主要终点未达到，运动和神经影像学发现提供了潜在治疗效果的初步信号。需要更大规模研究来确证疗效和安全性。

论文解读

**研究背景与目的**

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种进行性神经退行性疾病，主要表现为震颤、强直和运动迟缓，核心病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元变性。左旋多巴是标准治疗药物，但长期使用易因脉冲样多巴胺能刺激导致运动波动和左旋多巴诱导性异动症等运动并发症。早期发病帕金森病（early-onset Parkinson’s disease，EOPD，即50岁前起病）患者对左旋多巴诱发的运动并发症更敏感，且多巴胺能治疗暴露时间更长，运动并发症往往出现更早、负担更重，目前尚缺乏有效的预防或持续控制策略。人神经干细胞（human neural stem cells，hNSCs）具有多向分化潜能，可分化为多巴胺能神经元等神经谱系细胞。既往胎儿腹侧中脑组织或干细胞衍生细胞移植的研究虽获鼓舞性结果，但依赖侵袭性立体定向手术，限制了临床可重复性。鼻内给药可通过嗅神经和三叉神经相关通路进入中枢神经系统，具有微创、可重复给药的潜在优势。临床前研究表明，鼻内给予hNSCs可在PD动物模型中改善运动功能并提高纹状体多巴胺水平。ANGE-S003是一种临床级hNSCs产品，前期开放标签I期试验提示其对晚期PD患者可行且耐受性良好，并观察到MDS-UPDRS第四部分（MDS-UPDRS Part IV）评分改善，但缺乏对照组。为验证这一新型无创细胞疗法能否改善EOPD患者的运动并发症，研究人员启动了随机、双盲、安慰剂对照试验。

**研究概述**

该试验于2019年10月24日至2020年7月17日在同济大学附属同济医院开展，共筛查116例患者，最终入组24例EOPD伴运动并发症患者，按2:1比例随机分配至活性治疗组（16例）或对照组（8例）。治疗组每周鼻内给予1.5×10⁷个ANGE-S003 hNSCs，共4周；对照组给予等体积0.9%生理盐水。主要终点为第6个月MDS-UPDRS Part IV评分自基线的变化。主要终点未达到（最小二乘均值差0.42；95%CI，-4.29至5.13；P=0.853），但探索性分析显示，治疗组非发病肢体OFF状态运动功能和多巴胺能完整性较对照组保留更好。该研究首次为鼻内重复给予hNSCs在EOPD伴运动并发症人群中的可行性、耐受性和潜在生物学效应提供了随机对照证据。

**关键技术方法**

本试验为单中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，采用Microsoft Excel生成随机列表（种子20190910），按区组大小6以2:1比例分组。纳入标准包括年龄30～65岁、符合2015年MDS临床诊断标准、病程≥5年、起病年龄≤50岁、修订版Hoehn-Yahr分期2～4期、存在MDS-UPDRS Part IV定义的运动并发症、左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dose，LEDD）≥300 mg/d且稳定≥1个月。干预使用上海安集生物技术有限公司提供的ANGE-S003。疗效评估采用MDS-UPDRS、39项帕金森病问卷（39-item Parkinson’s Disease Questionnaire，PDQ-39）及LEDD；影像学采用¹¹C-CFT PET评估多巴胺转运蛋白（dopamine transporter，DAT）密度，¹⁸F-FDG PET评估脑葡萄糖代谢，并识别帕金森病相关代谢模式（Parkinson’s disease-related metabolic pattern，PDRP）。统计分析采用协方差分析（analysis of covariance，ANCOVA），以基线值、病程、年龄及随访时间点对应LEDD为协变量，Bonferroni校正用于多重比较。最终分析数据集包括23例受试者（治疗组15例、对照组8例）。

**研究结果**

**基线特征（Baseline characteristics）**：入组24例受试者中，1例治疗组患者于3个月时因综合评估不符合PD诊断被排除，最终23例纳入分析。基线时对照组MDS-UPDRS Part IV评分和病程显著高于治疗组（P<0.05），其余基线特征均可比。

**主要结局（Primary outcome）**：第6个月时MDS-UPDRS Part IV评分自基线变化的组间差异无统计学意义（P=0.853），主要终点未达标。

**次要结局（Secondary outcome）**：第1、3、12个月MDS-UPDRS Part IV评分，以及各时间点总分、第三部分运动评分、PDQ-39和LEDD变化均无显著组间差异。事后分析显示，对照组非发病肢体OFF状态第三部分运动子评分在第12个月时较治疗组恶化更明显（组间最小二乘均值差-4.98，95%CI，-9.39至-0.58；P=0.029）。¹¹C-CFT PET显示，对照组非发病侧尾状核（P=0.022）和壳核前部（P=0.045）DAT可用性下降幅度大于治疗组；¹⁸F-FDG PET及PDRP评分未见显著组间差异。

**安全性结局（Safety outcome）**：共报告137起不良事件，两组发生率无显著差异（P=1.000）。治疗组3例受试者在OFF-ON转换期或剂量峰值期出现下肢肌张力增高，其中2例随访中缓解，1例持续至12个月。共有6起严重不良事件发生在4例受试者中，独立专家判定均与研究干预无关；1例治疗组受试者在末次访视前一周不明原因猝死。

**讨论总结与研究结论**

讨论指出，MDS-UPDRS第三部分非发病肢体OFF状态子评分与¹¹C-CFT PET结果一致，提示鼻内hNSCs可能对受损较轻的脑区发挥更明显保护作用。与立体定向移植不同，鼻内途径可能不仅依赖神经元替代，还可能通过分泌神经营养因子、调节神经炎症和增强内源性修复等旁分泌机制发挥效应。研究人员强调，本试验未追踪细胞命运，不能证明完整hNSCs进入中枢神经系统或发生多巴胺能分化，也不能排除亚临床免疫致敏。局限包括基线病程不平衡、样本量小、仅4次输注可能剂量不足。研究结论翻译为：尽管预设的主要疗效终点未达到，这项探索性随机试验证明了重复鼻内给予ANGE-S003 hNSCs的可行性，并产生了值得进一步研究的初步临床和PET信号。探索性分析提示该治疗对运动功能和受损较轻的黑质纹状体系统突触前多巴胺能完整性具有潜在作用，但这些发现仍需确证。重复给药总体耐受性良好，无不良事件被判定为与治疗相关。然而，不明原因死亡和观察到的类移植物诱导异动症运动现象需要谨慎解读并加强安全性监测。未来需开展设计更周密、效力充分的多中心研究，纳入更同质的队列，采用分层随机和延长随访，并强化机制与安全性评估，以确认上述发现并进一步界定ANGE-S003的治疗窗口和风险-获益特征。