《Frontiers in Molecular Neuroscience》：Combining pharmacological and non-invasive brain stimulation strategies to promote remyelination in multiple sclerosis
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多发性硬化（MS）中的髓鞘再生会因多种部分重叠的原因而失败。少突胶质前体细胞（OPC）分化为产生髓鞘的少突胶质细胞（OL）的过程，既受内在因素损害，也受周围病灶环境影响，后者随年龄增长而日趋炎症化并出现衰老表型。针对单一靶点促进少突胶质谱系进展的药物策略已在动
多发性硬化（MS）中的髓鞘再生会因多种部分重叠的原因而失败。少突胶质前体细胞（OPC）分化为产生髓鞘的少突胶质细胞（OL）的过程，既受内在因素损害，也受周围病灶环境影响，后者随年龄增长而日趋炎症化并出现衰老表型。针对单一靶点促进少突胶质谱系进展的药物策略已在动物模型中取得成功，但尚未在多发性硬化患者（pwMS）中产生有临床意义的获益。在这篇观点性文章中，研究人员主张同时靶向导致髓鞘再生失败的多种机制，是修复pwMS髓鞘病灶更有前景的路径。文章阐述了如何利用非侵入性脑刺激（NIBS）将胶质微环境转向促再生、促髓鞘再生状态，以及如何将其与促进OL分化的靶向药物相配合。研究人员还讨论了此类联合方案的预期效应如何取决于年龄和病灶分期。这一框架可能为超越单靶点髓鞘再生疗法在转化研究中的失败提供理性路径。
论文解读：联合NIBS与药物促进MS髓鞘再生的机制与前景
多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统慢性致残疾病，以免疫介导脱髓鞘、不完全髓鞘再生和进行性神经退变为特征。早期内源性髓鞘再生可由少突胶质前体细胞（OPC）和部分存活少突胶质细胞（OL）完成，但随着衰老，修复机制衰退，再生失败。既往多种在实验系统中促进少突胶质谱系进展的药物进入临床试验，但均未产生可重复的修复性临床获益，例如clemastine在ReBUILD试验中仅缩短视觉诱发电位（VEP）P100潜伏期，其幅度和临床意义仍不确定；抗LINGO-1药物opicinumab也未能在MS患者中延缓疾病进展。研究人员提出，这些失败的原因在于单靶点策略主要作用于OL谱系进程，而未能充分处理MS病灶内炎症性、衰老性和细胞外基质丰富的非容许性微环境。因此，需要同时靶向内在OL分化障碍与外在病灶环境；非侵入性脑刺激（NIBS）可能通过调节神经-胶质信号来重塑胶质微环境，并与促分化药物互补，这成为开展本项机制整合研究的基本动因。
本论文为观点性论文，未开展原始实验。研究人员系统综合已发表的临床前与临床试验证据，包括cuprizone和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）脱髓鞘模型研究、ReBUILD与VISTA等临床试验，以及重复经颅磁刺激（rTMS）、经颅直流电刺激（tDCS）、经颅交流电刺激（tACS）对胶质细胞作用的文献，通过机制对比和互补性分析提出将NIBS与促髓鞘药物联合的治疗框架。样本队列来源主要为上述已发表试验，如ReBUILD试验中的pwMS和VISTA试验中的复发缓解型MS患者。
2 炎症微环境在髓鞘再生中的作用
研究人员指出，成功的髓鞘再生依次依赖髓鞘碎片清除、胶质细胞募集、OPC分化和髓鞘生成。脱髓鞘后，微胶质细胞先转变为促炎状态，表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，这是启动碎片清除和OL招募的前提；随后促炎微胶质经坏死性凋亡，由表达Arginase-1、CD206和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的促再生微胶质取代。衰老时微胶质细胞滞留于衰老相关分泌表型（SASP），CD36表达下降，吞噬能力受损，髓鞘碎片中的髓鞘相关糖蛋白（MAG）和神经突生长抑制因子-A（NOGO-A）持续抑制OL分化。星形胶质细胞也经历促炎到促再生的重编程，但衰老使其转为分泌细胞外基质（ECM）和神经毒素并形成胶质瘢痕的状态。异时共生实验显示年轻小鼠血液可恢复老年小鼠的髓鞘再生能力，提示重塑微胶质表型是潜在靶点。因此，将病灶微环境转为促再生状态是药物发挥作用的前提。
3 神经元活动对胶质细胞和髓鞘再生的影响
轴突与OPC之间存在神经递质介导的突触通讯，神经元活动可驱动OL成熟和髓鞘形成；河豚毒素（TTX）阻断动作电位会损害OL发育和轴突髓鞘再生。高频神经活动促进OPC增殖，低频活动促进分化。NIBS不仅作用于神经元，还可经神经调质通路影响胶质细胞：微胶质细胞通过钾通道THIK-1感知郎飞结处钾释放并转为促再生状态；tDCS可经去甲肾上腺素α1受体升高星形胶质细胞钙信号。在急性脱髓鞘模型中，低强度rTMS以间歇性θ爆发刺激（iTBS）模式可增加新生OL形成的髓鞘节间，并支持存活OL的成髓鞘能力；10 Hz tACS在cuprizone诱导脱髓鞘后促进OL生成和髓鞘修复。高频rTMS还可经JAK2/STAT3通路抑制星形胶质细胞和微胶质促炎表型、减轻白质损伤。但多数NIBS胶质调节证据来自缺血模型而非MS脱髓鞘模型，需在MS相关病理中进一步验证。
4 哪些机制预期互补
现有促髓鞘药物多作用于OPC内在分化，如clemastine和PIPE-307通过拮抗毒蕈碱M1受体解除OPC分化抑制，甲状腺激素模拟物和bexarotene激活髓鞘基因表达，二甲双胍恢复衰老OPC对分化信号的应答。NIBS则主要改变OPC分化所在的微环境及轴突引导信号。互补可能体现在三方面：NIBS将微胶质和星形胶质细胞转向促再生状态并支持碎片清除；轴突活动指导哪些轴突被髓鞘化及新生OL形成节间数量；二甲双胍等药物可改善衰老OPC代谢，而NIBS改善毒性外在环境。EAE模型中抗CD20联合clemastine、以及tuftsin联合benztropine均显示优于单药。但某些机制可能拮抗，如NIBS增加胆碱能信号可能激活clemastine所靶向的M1受体，部分抵消促分化效应，需预先检测。
5 病灶分期与胶质状态
MS病灶分为活动性、混合活动/非活动性和非活动性病灶。活动性病灶中成熟OL存在但不形成髓鞘；混合病灶中OL耗竭且微环境不利；慢性活动性病灶边缘微胶质和星形胶质细胞持续炎症，部分由补体成分C1q驱动。活动性病灶早期促炎微胶质反应是清除碎片所必需，NIBS诱导的促再生转变可能需要延迟；对于正在髓鞘再生的病灶，因存在OPC和新形成OL，联合治疗窗最大；对于慢性活动性和非活动性病灶，单用促分化药难以生效，需先改变胶质状态。二甲双胍可能使衰老OPC恢复应答，但需进一步研究。未来联合研究应按病灶类型分层，如使用MRI顺磁性边缘病灶作为慢性活动性病灶的标志。
6 未来展望
药物转化失败的原因之一是cuprizone等动物模型缺乏MS的慢性炎症微环境。NIBS在pwMS中已有25项随机对照试验的荟萃分析和49项试验的系统评价支持其安全性和对疲劳、认知、痉挛的改善，但没有试验将髓鞘再生作为主要终点。未来试验应纳入VEP或运动诱发电位潜伏期、髓鞘水成像、磁化传递率、光学相干断层扫描（OCT）和低对比度视敏度等多模态终点；动物研究需使用衰老、慢性cuprizone、慢性EAE或序贯/杂交模型，并在联合试验中采用析因设计以区分相加、协同和拮抗效应。
讨论与结论：研究人员在讨论中强调，MS髓鞘再生失败不能仅归因于OL分化受损，还涉及非容许性炎症和年龄相关微环境；NIBS是机制上不同于药物的策略，可能通过调节神经-胶质通讯重塑微环境，与OL谱系药物互补而非替代。研究结论可译为：现有证据表明，MS髓鞘再生失败不能仅由少突胶质细胞分化受损解释，也反映非容许性炎症和年龄相关病灶微环境。NIBS代表一种机制独特的治疗策略，可能调节神经-胶质通讯并重塑该微环境，从而与促进少突胶质谱系进展的药物互补；然而，NIBS诱导的髓鞘再生尚未在pwMS中得到证实，且多数NIBS胶质调节证据来自非MS模型。未来研究应阐明NIBS在脱髓鞘模型和人类系统中的分子机制，在更好模拟慢性MS病理与衰老的转化模型中验证，并基于互补而非重叠机制发展合理的联合治疗。
