《Frontiers in Physiology》：Comparative efficacy of aerobic training, resistance training, combined training, and multicomponent exercise on interleukin-6, C-reactive protein, and tumor necrosis factor-α levels in older adults (≥60 years): a systematic review and network meta-analysis
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目的：比较并排序有氧训练（aerobic training, AT）、抗阻训练（resistance training, RT）、联合训练（AT+RT）和多成分运动（multicomponent exercise, MCEx）四种运动训练模式对老年人血清白细胞
目的：比较并排序有氧训练（aerobic training, AT）、抗阻训练（resistance training, RT）、联合训练（AT+RT）和多成分运动（multicomponent exercise, MCEx）四种运动训练模式对老年人血清白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平的影响，并检验最佳运动模式是否因参与者健康状态（健康与慢性病）而异。方法：严格遵循PRISMA指南，两名研究人员根据预先设定的纳入和排除标准独立进行文献筛选、方法学质量评估和数据提取。采用三级Meta分析处理多臂试验中效应量的相关性；采用频率学随机效应网状Meta分析比较并排序AT、RT、AT+RT和MCEx的干预效果。使用Cochrane偏倚风险工具评估纳入研究的偏倚风险，并使用GRADE框架评价证据确定性。主要效应量为标准化均数差（standardized mean difference, SMD）及其95%置信区间（95% confidence interval, 95%CI），采用总I2total统计量量化异质性。此外，根据不同的运动干预方式和老年人不同身体状态进行双亚组分析。结果：共纳入82项研究，涉及6493名参与者，其中对照组3125名，实验组3368名，平均年龄71.04岁。多层Meta分析显示，运动干预可显著降低老年人IL-6（SMD=-0.31）、CRP（SMD=-0.44）和TNF-α（SMD=-0.40）水平。亚组分析显示，AT+RT对IL-6改善效果最佳，RT对CRP最佳，AT对TNF-α最佳。双亚组分析提示，对于患有慢性病的老年人，RT和AT+RT可有效改善其IL-6和CRP水平；对于健康老年人，AT是降低其TNF-α水平的有效方法。网状Meta分析显示，AT在降低IL-6（SUCRA=84.6%）和TNF-α（SUCRA=97.5%）方面排名最佳，而RT在降低CRP方面排名最佳（SUCRA=89.1%）。大多数纳入研究存在不明确或高偏倚风险，基于GRADE评估，三项结局指标的证据确定性均为极低。结论：基于极低GRADE证据，运动干预可能降低老年人IL-6、CRP和TNF-α水平，其中有氧训练对IL-6和TNF-α显示最高获益概率，抗阻训练对CRP显示最高获益概率。然而，由于高偏倚风险、异质性和发表偏倚，这些发现具有探索性，需高质量试验确认。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261320198，注册号CRD420261320198。
1 引言
全球人口老龄化加速背景下，探索衰老本质机制并寻找延缓衰老、维持老年人健康的有效途径已成为重要科学任务。炎症衰老（inflammaging）由Franceschi等首次提出，用于描述随年龄增长出现的慢性、低度、全身性炎症状态，且无明确感染或特定疾病。该状态特征为循环促炎细胞因子，包括IL-6、TNF-α和CRP，较年轻健康成人升高2至4倍。其机制涉及细胞衰老、衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）、线粒体功能障碍、肠道菌群失调、细胞碎片清除受损以及环境和生活方式等。炎症衰老引起的蛋白质代谢失衡、造血功能抑制、神经内分泌紊乱和内皮功能障碍等，与心血管疾病、2型糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病、骨质疏松、肌少症、衰弱综合征及多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。药物干预如非甾体抗炎药、他汀类和白细胞介素抑制剂虽有一定疗效，但存在副作用和多药合用风险；营养干预抗炎作用有限且长期依从性挑战大；运动干预安全性高、副作用少。然而，现有Meta分析结论矛盾，多聚焦单一运动模式或混合所有运动类型，未提供不同模式比较疗效排序，未系统检验最佳运动模式是否因健康状态而异，且较少处理多臂试验的统计依赖性。本研究采用三级多层Meta分析、频率学网状Meta分析和双亚组分析，以评估四种运动模式对老年人IL-6、CRP和TNF-α的总体抗炎效果，排序四种运动模式，并确定最佳模式是否因健康状态而异。
2 方法
2.1 检索策略
本研究遵循PRISMA声明，方案注册于PROSPERO，注册号CRD420261320198。两名研究人员独立双盲检索，检索时间自各数据库建库至2026年1月30日。英文数据库包括Web of Science、Cochrane Library、PubMed、EMBASE和Scopus，中文数据库包括中国知网（CNKI）和万方数据知识服务平台。采用主题词与自由词结合策略，核心概念分为炎症因子、运动干预和目标人群三类。完成文献收集后，使用文献管理软件去除重复记录，依据预先设定的纳入和排除标准进行标题和摘要初筛，通过初筛后获取全文，两名研究人员独立进行二次筛选、方法学质量评估和数据提取。计算Cohen’s κ系数评估一致性，标题摘要筛选κ≥0.80视为几乎完全一致，全文筛选和数据提取亦计算κ，分歧通过讨论解决，若持续分歧由第三名研究者最终决定。
2.2 纳入和排除标准
依据Cochrane PICOS原则。纳入标准：研究人群为社区、养老院或门诊老年人，平均年龄≥60岁，若研究包含更广年龄范围，须可独立提取≥60岁亚组数据；纳入健康老年人、衰弱老年人及稳定慢性病老年人，无急性感染。干预和对照：实验组接受结构化运动训练，方案明确，持续≥4周，包括但不限于有氧训练、抗阻训练、高强度间歇训练（HIIT）、平衡训练、柔韧性训练、太极、瑜伽及多成分训练；对照组为非运动干预组或其他类型/强度运动干预组。结局指标：至少报告高敏C反应蛋白（hs-CRP）或CRP、IL-6、TNF-α中一项，并具有基线和干预后数据。研究类型：仅纳入随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。发表类型与语言：同行评议期刊发表的中英文全文，排除会议摘要、综述、信件、病例报告等。排除标准包括：平均年龄<60岁、急性住院、活动性感染、自身免疫病、晚期癌症等；仅关注急性运动反应；以非运动干预为主；联合干预无法区分运动效应；仅提供身体活动建议；单组前后测设计；仅报告其他次要炎症标志物或无可用定量数据；非随机研究、观察性研究、病例报告、综述、系统评价/Meta分析、研究方案、会议摘要、无法获取全文或数据的文章、灰色文献、学位论文、书籍章节等。
2.3 运动分类
根据纳入RCT运动干预方案特征，分为四类：CON为无运动或轻微拉伸；有氧训练（AT）为任何持续传统有氧训练模式，如步行、跑步、骑行、划船、健美操和椭圆机运动，强度为45%–65%VO
2max或>50%–65%HRR或65%–75%MHR；抗阻训练（RT）为任何抗阻训练模式，包括循环训练、自由重量、力量器械和弹力带，强度≥50% 1RM；联合训练（AT+RT）仅为有氧训练联合抗阻训练，无额外平衡或柔韧性训练；多成分运动（MCEx）为系统整合三种或以上不同运动类型的结构化方案，通常包括有氧、抗阻以及至少一种平衡或柔韧性训练；仅有氧加抗阻而无第三成分归为AT+RT。若方案无法明确分类，联系作者澄清，若无法澄清则排除于相关比较的网络Meta分析。本综述中82项研究均提供足够细节以明确分类。
2.4 数据提取
两名研究人员独立双盲提取数据。提取维度包括：文献基本信息、受试者信息、干预信息、研究结果。对于主要结局，从各干预组和对照组提取基线均值、标准差（SD）、干预后均值和SD、参与者人数；若直接提供变化均值及SD则直接提取，否则根据基线和干预后统计量计算。计算变化SD时，依据Cochrane手册建议假设干预前后测量相关系数r=0.5，公式为SD
change = (SD
pre2 + SD
post2 - 2 × r × SD
pre × SD
post)。数据提取分歧通过主题会议讨论达成共识。
2.5 偏倚风险和GRADE评估
使用Cochrane偏倚风险工具评估纳入研究，覆盖随机化选择偏倚、偏离既定干预的实施偏倚、缺失结局数据的失访偏倚、结局测量检测偏倚、选择性报告结果、其他潜在偏倚。整体偏倚风险采用“最差域”原则：任一域高风险则整体高；无高风险但至少一域有担忧则整体有担忧；仅所有域低风险则整体低风险。使用GRADE框架评估主要结局证据确定性，从偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚五个域，将确定性分为高、中、低、极低，并生成Summary of Findings表。
2.6 统计分析
采用多层Meta分析（multilevel meta-analysis, MLMA）作为主要分析框架，拟合三级随机效应模型：效应量嵌套于干预臂，再嵌套于研究，以处理多臂试验中共享对照导致的相关性。主要效应量为SMD及95%CI，采用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman法调整小样本置信区间，总I
2total量化异质性。进行亚组分析和双亚组分析，评估不同运动方式和不同身体状态对结局的影响。发表偏倚采用适用于多层模型的Kendall’s τ秩相关检验、传统Egger回归检验和漏斗图视觉检查。敏感性分析包括改变研究内相关系数ρ=0.3、0.5、0.7，以及留一法分析。网络Meta分析（network meta-analysis, NMA）使用Stata 15在频率学框架下进行随机效应模型，综合直接和间接证据，生成网络图；采用设计-治疗交互模型和节点分割法评估不一致性；相对治疗效应以SMD及95%CI表示，采用累积排序曲线下面积（SUCRA）和平均秩建立治疗层级；采用比较调整漏斗图评估小样本效应。传递性通过比较不同直接比较类型中年龄、基线炎症因子、干预时长、运动强度、慢性病比例和偏倚风险等变量分布来评估，使用ANOVA、Kruskal-Wallis检验或卡方检验。网络平衡诊断指标包括每项比较平均研究数、网络密度和比较内I
2。
3 结果
3.1 研究检索结果
初检3999项潜在相关研究，包括数据库检索3988项和参考文献追溯11项。去除129项重复后，3870项进入筛选。标题和摘要初筛排除3650项；获取并审阅全文后，进一步排除138项，最终82项纳入定量分析。标题摘要筛选一致性几乎完全一致，Cohen’s κ=0.86（95%CI：0.82–0.90）；全文筛选κ=0.83（95%CI：0.77–0.89）；关键变量数据提取κ为0.79–0.94。
3.2 研究特征
82项研究因部分为多臂试验，共贡献88个干预臂观察。40项研究关注健康老年人，42项关注慢性病老年人，其中肌少症研究最多，为8项。纳入受试者平均年龄71.04岁，总样本6493人，对照组3125人，实验组3368人。对照措施中以“无运动”最多，为37项。运动干预中，29项采用AT，34项采用RT，13项采用AT+RT，12项采用MCEx。总体干预时长4至72周，12周最多，为29项；干预频率2至6次/周，3次/周最常用，为53项。结局指标方面，67项分析IL-6，58项分析CRP，48项分析TNF-α。
3.3 偏倚风险
应用Cochrane偏倚风险工具和“最差域”原则，整体方法学质量广泛存在不明确或高偏倚风险。仅14项研究总体低风险，53项总体高风险，主要与盲法问题有关，15项总体风险不明确。
3.4 多层Meta分析
IL-6方面，67项研究分析运动干预对老年人血清IL-6的影响，对照2230人，实验2472人。总体效应量SMD=-0.31（95%CI：-0.47，-0.16），p<0.001，异质性I
2=82%。亚组分析显示，MCEx为SMD=0.06（95%CI：-0.16，0.28），p=0.585；RT为SMD=-0.35（95%CI：-0.62，-0.08），p=0.011；AT+RT为SMD=-0.45（95%CI：-0.76，-0.14），p=0.004；AT为SMD=-0.42（95%CI：-0.81，-0.03），p=0.033。CRP方面，58项研究，对照1913人，实验2085人。总体SMD=-0.44（95%CI：-0.58，-0.29），p<0.001，异质性I
2=75.5%。亚组分析显示，MCEx为SMD=-0.14（95%CI：-0.39，0.12），p=0.296；RT为SMD=-0.56（95%CI：-0.82，-0.31），p<0.001；AT+RT为SMD=-0.46（95%CI：-0.66，-0.26），p<0.001；AT为SMD=-0.53（95%CI：-0.85，-0.21），p=0.001。TNF-α方面，48项研究，对照1425人，实验1584人。总体SMD=-0.40（95%CI：-0.65，-0.14），p=0.002，异质性I
2=88.8%；四种运动中仅AT具有显著降低效果，SMD=-0.85（95%CI：-1.38，-0.32），p=0.002。双亚组分析显示，健康老年人中四种方式对IL-6均不显著；慢性病老年人中RT（SMD=-0.685，95%CI：-1.163，-0.207，p=0.005）和AT+RT（SMD=-0.531，95%CI：-0.913，-0.150，p=0.006）显著改善IL-6。CRP方面，健康老年人中RT（SMD=-0.591，95%CI：-0.945，-0.238，p=0.001）和AT+RT（SMD=-0.425，95%CI：-0.822，-0.029，p=0.036）显著；慢性病老年人中除MCEx外，AT（SMD=-0.618，95%CI：-1.120，-0.116，p=0.016）、RT（SMD=-0.541，95%CI：-0.831，-0.249，p<0.001）和AT+RT（SMD=-0.467，95%CI：-0.698，-0.236，p<0.001）均显著。TNF-α方面，健康老年人中AT显著，SMD=-0.872（95%CI：-1.369，-0.375），p<0.001；慢性病老年人中四种方式均不能有效降低TNF-α。亚组差异检验：IL-6健康状态p=0.82，运动方式p=0.06；CRP健康状态p=0.12，运动方式p=0.008；TNF-α健康状态p=0.47，运动方式p=0.76。发表偏倚方面，IL-6 Kendall’s τ=-0.460，p<0.001，Egger检验p=0.0049；CRP τ=-0.491，p<0.001，Egger检验p=0.0061；TNF-α τ=-0.491，p<0.001，Egger检验p=0.4823。剪补法分别补入11、11和13项研究，调整后效应量分别为IL-6 g=-0.531、CRP g=-0.583、TNF-α g=-0.904，95%CI均不含0。留一法显示IL-6效应量范围-0.34至-0.33，CRP为-0.95至-0.48，TNF-α为-0.39至0.36，TNF-α在部分剔除后方向可变。改变ρ值后结果方向和显著性保持一致。
3.5 网络Meta分析
网络图中节点代表干预措施，节点大小与随机分配到该干预的参与者总数成正比，连线厚度与直接比较研究数成正比。IL-6网络共67项研究，其中RT 28项、AT 18项、AT+RT 12项、MCEx 9项；CRP网络共58项研究，其中RT 23项、MCEx 11项、AT+RT 7项、AT 17项；TNF-α网络共48项研究，其中RT 20项、AT 17项、AT+RT 8项、MCEx 3项。IL-6和TNF-α不一致性检验p值均>0.05，节点分割法显示各直接与间接比较p值均>0.05，采用一致性模型。SUCRA排序：IL-6为AT（84.6%）>AT+RT（71.2%）>RT（59.8%）>MCEx（22.7%）>CON（18.1%），AT为最佳干预概率54.7%；CRP为RT（89.1%）>AT（67.2%）>AT+RT（61.0%）>MCEx（26.3%）>CON（6.4%），RT为最佳概率65.1%；TNF-α为AT（97.5%）>AT+RT（56.8%）>RT（36.4%）>CON（33.3%）>MCEx（26.0%），AT为最佳概率90.6%。配对比较显示，与CON相比，AT对IL-6（SMD=-0.50，95%CI：-0.87，-0.12）、CRP（SMD=-0.50，95%CI：-0.83，-0.16）和TNF-α（SMD=-0.97，95%CI：-1.50，-0.43）均显著；RT显著降低CRP（SMD=-0.68，95%CI：-0.99，-0.36），对IL-6和TNF-α不显著；AT+RT在三个结局呈抗炎趋势但未达显著；MCEx均无显著差异。AT在降低TNF-α方面显著优于MCEx（SMD=-0.94，95%CI：-1.64，-0.25），RT在降低CRP方面显著优于MCEx（SMD=-0.53，95%CI：-1.02，-0.05）。其他主动干预间比较无显著差异。
3.6 GRADE证据质量分级
使用GRADE框架评估，运动干预对老年人血清IL-6、CRP和TNF-α影响的总体证据质量均为极低。降级原因包括：严重偏倚风险，多数研究存在高偏倚风险，主要因参与者和干预实施者盲法不足；严重不一致性，I
2分别为82%、75.5%和88.8%；疑似发表偏倚，尤其IL-6和CRP。尽管Meta分析提示运动干预与IL-6（SMD=-0.331）、CRP（SMD=-0.448）和TNF-α（SMD=-0.390）降低相关，但极低证据质量要求谨慎解释，未来研究可能改变这些估计。
4 讨论
4.1 不同运动模式的比较疗效
MLMA显示运动干预可有效降低IL-6、CRP和TNF-α，与既往Meta分析大体一致，但GRADE证据极低。亚组分析显示AT+RT对IL-6改善最佳，RT对CRP最佳，AT对TNF-α最佳。与既往研究类似，但本研究纳入更多RCT、样本量更大，并采用多层Meta分析处理多臂试验，降低偏倚风险。NMA的SUCRA显示AT对IL-6和TNF-α排名最高，RT对CRP排名最高，但排序不确定性较大。配对比较中，AT对三种炎症因子均显著，RT仅对CRP显著，AT+RT呈趋势，MCEx无显著优势。AT优于MCEx仅见于TNF-α，RT优于MCEx仅见于CRP。临床可优先考虑AT改善IL-6和TNF-α、RT改善CRP，MCEx作为辅助。MLMA与NMA在IL-6上不完全一致，MLMA提示AT+RT优于AT，NMA则相反，可能源于间接证据整合、多臂路径和异质性，但未发现显著不一致，提示方法框架差异。两种结果互补：MLMA提供直接效应估计，NMA提供同时排序但不确定性更大。最稳健结论为所有主动运动模式均优于对照。
4.2 按健康状态的亚组分析
双亚组分析显示，慢性病老年人中RT和AT+RT对IL-6和CRP有显著改善，健康老年人中RT和AT+RT对CRP显著；AT仅对健康老年人TNF-α显著。该结果可为不同身体状态老年人个体化运动抗炎方案提供参考。但纳入研究有限，无法进一步细分慢性病类型，临床应用需谨慎。
4.3 潜在生物学机制
有氧训练可能通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路发挥抗炎作用，并上调miR-146a，靶向IRAK1和TRAF6，减少NF-κB核转位和促炎细胞因子转录。抗阻训练可能通过改变体成分、减少脂肪组织促炎细胞因子分泌，并增加抗炎细胞因子如IL-10、改善IL-10/TNF-α比值。上述机制基于外部证据假设，无法从本研究数据进行因果推断。
4.4 临床和研究意义
鉴于证据极低、异质性高和偏倚风险广泛，建议仅为初步。数据显示有氧训练更可能降低IL-6和TNF-α，抗阻训练更可能降低CRP，但排序不确定性大。慢性病老年人可考虑RT或联合训练改善IL-6和CRP，但需重复验证。MCEx无一致优势。目前不能作出明确临床推荐。统计上运动与IL-6、CRP和TNF-α降低相关，但极低GRADE证据限制信心。IL-6和CRP的SMD可能对应心血管结局约10%–20%的风险降低，但该解释具有推测性。TNF-α临床相关性因异质性和潜在发表偏倚而不明确，应视为探索性。
5 优势和局限
本研究的潜在方法学进步包括：样本量较大，纳入82项RCT、6493名参与者；采用三级多层Meta分析处理多臂试验效应量依赖，可能减少精度人为膨胀；采用网络Meta分析整合直接和间接证据，探索性排序四种运动模式；进行按运动方式和健康状态的双亚组分析；使用秩概率图评估排序不确定性，而非仅依赖SUCRA点估计；进行剪补法敏感性和正式亚组差异检验。局限包括：多数纳入研究方法学质量较差，53/82项高偏倚风险，运动干预难以盲法，GRADE证据极低；所有结局异质性高，I
2均超过75%，未能完全解释来源；对照组从被动对照到主动非运动对照不等，可能低估真实抗炎效应并增加异质性；部分网络稀疏，TNF-α网络中MCEx仅3项研究，间接比较可靠性有限；慢性病组异质，未做疾病特异性亚组分析；未探索时间-剂量效应。未来需提高方法学质量，遵循CONSORT报告；开展更多多臂RCT；探索剂量反应关系；延长随访；嵌入机制研究，关注NF-κB、AMPK、mTOR、miR-146a和IL-15等。
6 结论
基于极低GRADE证据，本系统评价和网络Meta分析提示运动干预可能与老年人IL-6、CRP和TNF-α水平降低相关。现有证据虽极不确定，但提示不同运动模式效应可能不同：有氧训练对IL-6和TNF-α获益概率最高，抗阻训练对CRP获益概率最高。健康状态可能修饰这些效应；慢性病老年人中抗阻或联合训练对IL-6和CRP更有前景，健康老年人中有氧训练对TNF-α有潜在获益。然而，由于偏倚风险高、异质性大和疑似发表偏倚，证据确定性极低，这些发现应视为探索性和假设生成性，而非确定性结论。目前不能作出明确临床推荐，亟需高质量、足够把握度、盲法结局评估和标准化运动方案的RCT确认初步观察，并建立老年人炎症衰老的最佳运动处方。
