以FGFR2为锚点的空间转录组学揭示胃癌免疫排斥微环境及基因组稳定亚型关联

《World Journal of Surgical Oncology》：FGFR2-anchored spatial transcriptomic programs reveal a stromal-enriched state associated with the genomically stable subtype in gastric cancer

摘要

背景

成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）是胃癌的致癌驱动因素和治疗靶点，但整体组学分析无法解析其在肿瘤内的空间组织特征。我们研究了以FGFR2为锚点的空间状态及其分子、预后和药物基因组学相关性。

方法

我们分析了来自10个胃癌切片（GSE251950；质量控制后26,557个spot）的10 × Genomics Visium数据，以切片内z分数>1定义FGFR2高表达spot，并检验了阈值、测序深度和三种热点检测方法的影响。将四个50基因空间特征投影至癌症基因组图谱胃癌腺癌（TCGA-STAD；n=435）和亚洲癌症研究组（ACRG；n=295）队列中，并将其与分子亚型、生存、FGFR2拷贝数以及癌症依赖性图谱（DepMap）混合物中同时筛选相对抑制（PRISM）药物反应数据相关联。

结果

在10个切片中的8个切片中，FGFR2表达呈现正空间自相关。FGFR2高表达spot以上皮为主且适应性免疫匮乏，同时spot内癌相关成纤维细胞（CAF）耗竭；而患者水平的FGFR2-基质亚型则表现为CAF、内皮细胞和细胞外基质富集。FGFR2-基质与基因组稳定型（GS）强相关（优势比=4.64；P=6.4×10^?7）。TCGA-STAD各空间亚型间总生存存在差异（log-rank P=0.025），但ACRG中基质型与增殖型的关联在单因素分析中有统计学意义，经分子亚型校正后减弱（风险比=1.42；P=0.065）。空间亚型在临床变量之外提供了有限的鉴别能力（Δ Harrell's一致性指数[C-index]≈+0.016），在已有肿瘤微环境特征之上几乎无额外贡献（Δ≈+0.001）。微卫星不稳定性（MSI）内部信号在ACRG中未能重现，37条胃来源细胞系中无一PRISM化合物达到统计学显著。

结论

以FGFR2为锚点的空间程序揭示了一种以上皮为主、适应性免疫匮乏的局部状态，以及一种整体投影的基质状态，后者与GS亚型相关。这些计算发现具有假设生成价值，需在样本均衡、分辨率更高且功能注释更完善的队列中进一步验证。