GLP-1受体激动剂与既往胰腺炎患者复发性急性胰腺炎风险：系统评价

《Acta Diabetologica》：Risk of recurrent acute pancreatitis with GLP-1 receptor agonists after prior pancreatitis: a systematic review

　　

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）广泛用于2型糖尿病（T2D）和肥胖症患者。然而，其在既往有胰腺炎病史患者中的安全性仍不确定。本系统评价旨在评估与GLP-1 RA治疗相关的复发性急性胰腺炎（RAP）风险。研究人员系统检索了评估GLP-1受体激动剂在伴有急性胰腺炎病史的成人2型糖尿病（T2DM）或肥胖症患者中安全性的研究。主要结局为复发性急性胰腺炎。纳入的研究对象为既往有急性胰腺炎病史、因2型糖尿病、肥胖症或相关代谢性疾病接受GLP-1受体激动剂治疗的成人。排除未报告复发性急性胰腺炎结局、儿童人群、队列重叠、数据不足或非原始文献的研究。结果共纳入4项研究，包含10,624例患者，其中5,427例（51.0%）接受了GLP-1受体激动剂。两项研究提供了比较数据（5,224例GLP-1 RA使用者；5,197例对照）。与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂的使用与更低的复发性急性胰腺炎比值相关（OR 0.26，95% CI 0.05–1.32），且风险低于SGLT₂抑制剂的使用（OR 0.57，95% CI 0.52–0.64）。另外两项研究提供了既往有胰腺炎病史的GLP-1 RA使用者的复发率，分别为9.9%（95% CI 5.8%–16.3%）和11.9%（95% CI 5.1%–25.8%）。结论：在纳入的四项研究中，GLP-1受体激动剂的使用与既往有急性胰腺炎病史患者的RAP风险增加无关。然而，比较性证据仅限于两项研究，因此应谨慎解读这些发现。

引言（Introduction）
急性胰腺炎（AP）是一种胰腺急性炎症性疾病，是消化道相关住院的主要原因之一。在美国，AP每年导致约275,000例住院，约20%–30%的患者在首次发作后发生复发性急性胰腺炎（RAP）。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）因其在血糖控制、体重减轻和心血管风险降低方面的显著获益，越来越多地用于2型糖尿病（T2D）和肥胖症的治疗。然而，早期报告提示其可能通过直接胰腺毒性增加胰腺炎风险，而近期证据支持与快速减重及胆囊动力障碍相关的间接胆源性机制，这使得该类药物在既往AP高危人群中的安全性仍存争议。部分研究显示，既往有胰腺炎病史的患者中，GLP-1 RA使用者复发风险低于钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT₂i）和二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）；但也有研究报告了可观的复发率。美国糖尿病协会（ADA）2026年诊疗标准明确建议有胰腺炎病史者避免使用肠促胰岛素药物，然而既往荟萃分析并未在普通T2D或肥胖人群中证实GLP-1 RA显著增加AP风险。因此，需要进行系统评价以评估该人群中的RAP风险。

方法（Methods）
本系统评价在PROSPERO注册（CRD420261350379），遵循Cochrane干预系统评价手册及PRISMA指南实施。

纳入标准（Eligibility criteria）
纳入标准包括：（1）成人（≥18岁）有明确既往急性胰腺炎（AP）病史；（2）因2型糖尿病、肥胖症或相关代谢性疾病接受GLP-1受体激动剂治疗；（3）报告随访期间复发性急性胰腺炎（RAP）的结局，无论有无对照。排除标准包括：儿童人群、无RAP结局、病例报告/小病例系列/综述/编辑信件等非原始研究、重叠队列、或数据不足以提取目标结局。

检索策略与数据提取（Search strategy and data extraction）
系统检索PubMed、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trials，检索时限从建库至2026年3月。两位研究人员（D.V.和F.P.）使用Rayyan平台独立筛选标题、摘要和全文，分歧通过共识解决。数据提取包括研究设计、受试者特征、干预细节、随访时长、结局定义和结局数据。

终点（Endpoints）
主要结局为RAP的发病率。所有纳入研究对AP和RAP的定义汇总于补充表S2。

质量评估（Quality assessment）
随机对照试验使用Cochrane偏倚风险工具2.0（RoB 2）评估，非随机研究使用非随机干预研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）。由两位作者独立完成，分歧经讨论达成共识。

结果（Results）
研究选择与基线特征（Study selection and baseline characteristics）
初步检索获得1,426条记录，去重及筛选后9篇进入全文审查，最终纳入4项研究，共10,624例患者，其中5,427例（51.0%）接受了GLP-1受体激动剂。患者平均年龄约56岁，随访时间从208天至5年。合并代谢疾病常见：糖尿病比例46.1%–100%，肥胖61.6%–85.0%，高脂血症最高达85.1%。其中两项研究仅报告了总体人群基线特征，未提供既往胰腺炎亚组的数据。Nassar等研究中SGLT₂i和DPP-4i对照组存在重叠，为避免重复计数，仅纳入较大的SGLT₂i队列，但保留两组结果进行定性综合。

所有纳入研究中的复发性急性胰腺炎（RAP in all included studies）
Steinberg等报道的LEADER试验亚组纳入267例有既往胰腺炎病史的T2D患者，利拉鲁肽组147例中发生RAP 2例（1.4%），安慰剂组120例中6例（5.0%），比值比（OR）为0.26（95% CI 0.05–1.32）。Nassar等基于TriNetX的大型回顾性队列，在倾向评分匹配后比较GLP-1 RA与SGLT₂i使用者（各5,077例），5年随访RAP发生率分别为15.3%和24.0%，风险差异为?8.6%（95% CI ?10.2%至?7.1%；p<0.001）；与DPP-4i比较（各3,835例），发生率分别为14.8%和24.2%，风险差异为?9.4%（95% CI ?11.2%至?7.7%；p<0.001）。Lomeli等对克利夫兰诊所161例既往AP并接受GLP-1 RA的患者进行回顾性病历审查，报告16例（9.9%；95% CI 5.8%–16.3%）复发，但其中仅6例（占全部暴露者4%）被临床医生认为与GLP-1 RA相关。Postlethwaite等进行的病例对照研究纳入因肥胖接受GLP-1 RA的患者，在42例有胰腺炎病史者中，5例在随访期间复发，复发率为11.9%（95% CI 5.1%–25.8%）。

胰腺炎危险因素（Pancreatitis risk factors）
Postlethwaite等发现既往急性胰腺炎是后续胰腺炎的最强独立预测因子（校正后OR 4.8，95% CI 1.8–13.2；p=0.002），其次为胆石症（校正后OR 2.9，95% CI 1.6–5.3；p<0.001）、吸烟（校正后OR 2.4，95% CI 1.2–4.7；p=0.010）和冠状动脉/外周血管疾病（校正后OR 2.0，95% CI 1.01–3.9；p=0.048）。Lomeli等提供描述性数据，16次复发事件中分别有3次和2次归因于高甘油三酯血症和酒精摄入。Steinberg等未发现利拉鲁肽治疗与BMI、吸烟、肾功能、血脂等基线特征之间存在显著交互作用。Nassar等在比较队列中对胆石症、吸烟、饮酒、肥胖、血糖控制和甘油三酯水平等既定危险因素进行了均衡。

质量评估（Quality assessment）
Steinberg等随机试验各领域均评为低偏倚风险。Nassar等队列研究总体评为严重偏倚风险，主要来自严重的混杂风险，以及受试者选择、缺失数据、结局测量和选择性报告方面的中度问题。Lomeli等和Postlethwaite等研究总体评为关键偏倚风险，主要因为关键混杂风险及受试者选择方面的重要缺陷；两项研究均依赖回顾性病历审查，未进行充分混杂校正或设置匹配对照组，因此因果推断可靠性有限。

讨论（Discussion）
本系统评价纳入4项研究、10,624例患者，总体证据更倾向于不支持GLP-1 RA导致RAP风险大幅增加，但尚不能完全确认其安全性或保护作用。Steinberg等未发现利拉鲁肽增加复发风险；Nassar等显示GLP-1 RA相较于DPP-4i和SGLT₂i复发风险更低；Lomeli等和Postlethwaite等提供了既往胰腺炎患者中的复发率数据。在既往有AP且常合并肥胖或T2D的人群中，GLP-1 RA是常用治疗药物，因此评估其胰腺安全性尤为重要。关于不同药物间的差异，Nassar等提示替尔泊肽的复发风险低于司美格鲁肽，司美格鲁肽低于艾塞那肽，但该结论被认为是假设生成性的。不同药物在受体选择性（如替尔泊肽为GIP/GLP-1双受体激动剂）、减重效应、半衰期（艾塞那肽约2.4小时，司美格鲁肽约7天，替尔泊肽约5天）以及峰浓度等方面存在差异，但这些机制尚未证实与RAP风险差异相关。在风险因子方面，胆石症在Postlethwaite等中显示较强信号，但Steinberg等未发现利拉鲁肽相关胆源性胰腺炎增加；高甘油三酯和酒精仅解释部分复发事件，且跨研究不一致。外部证据如Calvarysky等的相反结果可能因其结局定义包含孤立性高脂血症而不同，因为GLP-1 RA可升高胰酶但不一定导致临床胰腺炎；此外该研究基线代谢特征不平衡及随访期代谢变量未重复测量也可能造成混杂。尚无法按糖尿病状态进行亚组分析，因为多数研究以T2D为主或混合人群。GLP-1 RA的代谢获益，如改善血糖、减重、降低炎症和甘油三酯，可能部分解释复发风险未增加的现象。本结果与既往针对一般T2D/肥胖人群的荟萃分析一致，但既往研究未专门评估AP病史者。临床上应更多采取个体化决策，而非机械地因AP病史而禁用GLP-1 RA，需权衡代谢心血管获益与患者特异性的复发风险因素。局限性主要有：比较证据仅来自两项研究且主要依赖一项大型观察性队列；结局结构异质性限制直接比较；基线特征和胰腺炎危险因素报告不一致；AP确认方式不一，仅Steinberg等明确报告诊断标准；观察性证据居多，需未来前瞻性研究专门纳入既往胰腺炎患者以进一步明确安全性。

结论（Conclusion）
本系统评价总结了现有关于既往有胰腺炎病史患者接受GLP-1受体激动剂治疗后发生复发性急性胰腺炎的证据。在纳入的四项研究中，GLP-1 RA的使用未观察到RAP风险的明显增加，但比较性证据仅限于两项研究，因此应谨慎解读。现有证据可能有助于该人群的个体化临床决策，但仍需专门设计的前瞻性研究进一步刻画GLP-1受体激动剂的胰腺安全性特征，并为未来临床建议提供依据。