《Acta Neuropathologica》：Chromosome 6q mediated loss of LATS1 tumour suppression as a targetable mechanism of ultra-high-risk posterior fossa A ependymoma
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后颅窝A组（Posterior Fossa A，PFA）室管膜瘤（ependymoma，EPN）是最常见且临床最具侵袭性的EPN亚组，复发通常为终末事件。超高危PFA EPN以染色体6q缺失（6q-）伴或不伴1q获得（1q+）为特征。研究人员显示，PFA EP
后颅窝A组（Posterior Fossa A，PFA）室管膜瘤（ependymoma，EPN）是最常见且临床最具侵袭性的EPN亚组，复发通常为终末事件。超高危PFA EPN以染色体6q缺失（6q-）伴或不伴1q获得（1q+）为特征。研究人员显示，PFA EPN中6q缺失导致大肿瘤抑制激酶1（Large Tumour Suppressor Kinase 1，LATS1）删除，从而破坏Hippo信号通路并增强YAP/TEAD活性。研究人员对原发与复发PFA EPN开展临床、多组学及功能实验整合分析；累积6q缺失关联近半数PFA EPN相关死亡；拷贝数分析在所有6q-病例（含10/60部分6q缺失）中反复删除LATS1位点；在6q-细胞系恢复LATS1表达可重建蛋白并抑制增殖；肿瘤分析显示Hippo通路显著紊乱、YAP升高及TEAD2相关转录活性增强；TEAD2棕榈酰化抑制剂VT107与蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeted Chimera，PROTAC）降解剂H122在体外对PFA 6q-具有选择性活性；TEAD2上调亦见于未分化祖细胞样EPN群体。结论：6q缺失定义预后极差的PFA侵袭性生物学亚群，LATS1作为反复丢失的抑癌基因提示Hippo通路失调是恶性核心驱动，YAP/TEAD信号可作为潜在治疗靶点。
研究背景方面，室管膜瘤是儿童第二常见恶性脑肿瘤，其中后颅窝A组（PFA）室管膜瘤（EPN）发病年龄最小、预后最差，现代治疗下约半数复发且复发后生存极差。染色质不稳定相关1q获得（1q+）与6q缺失（6q-）构成超高危组，但1q+机制已有进展，而6q-的病理生物学长期不明。研究人员因此假设：6q-不良预后源于肿瘤抑制基因LATS1（大肿瘤抑制激酶1）丢失，引起Hippo信号通路失调，并通过抑制YAP/TEAD信号提供可成药靶点。该论文发表于《Acta Neuropathologica》，其意义在于首次将6q- PFA EPN的驱动机制定位于LATS1-Hippo-YAP/TEAD轴线，并为超高危儿童脑肿瘤提供生物学驱动的治疗方向。
关键技术方法上，研究人员使用既往国际多中心队列的匹配原发与复发拷贝数变异（CNV）数据、儿童医院档案FFPE样本免疫组化、 snap-frozen肿瘤的Xenium原位空间转录组、批量RNA测序（bulk RNA-seq）、单样本基因集富集分析（ssGSEA）、Kaplan–Meier生存分析、LATS1敲入功能实验，以及VT107与H122的药物敏感性筛查；样本来源包括101例复发PFA EPN、75例PFA EPN免疫组化样本与14例冷冻切片空间转录组样本。
研究结果如下。累积6q缺失导致近50% PFA死亡：研究人员重新分析国际队列发现，6q-在首发时少见，但在第一次、第二次、第三次及以后复发中比例递增，死亡病例中6q-单独或合并1q+占45%，说明6q-是PFA死亡的主要贡献事件。LATS1位点在完整与部分6q-室管膜瘤中均丢失且预后差：研究人员在60例6q-中发现10例部分缺失，所有部分缺失均覆盖LATS1位点；部分与完整6q缺失的无进展生存（PFS）和总生存（OS）均差，批量RNA-seq显示6q-中LATS1转录本最低且随复发递减。LATS1敲入恢复蛋白表达并抑制6q- PFA细胞系增殖：研究人员在MAF-811与MAF-928中恢复LATS1，Westen blot见LATS1与磷酸化YAP（pYAP S127）上升，增殖显著受抑，且比6q野生型ZFTA融合EPN与小儿胶质母细胞瘤（GBM）细胞更敏感。6q缺失抑制LATS1并激活Hippo通路：免疫组化显示6q-肿瘤核与胞质YAP均升高，符合LATS1下调后Hippo抑制、YAP降解减少并启动转录。TEAD2在6q- PFA EPN中上调并预测差生存：研究人员见TEAD2与TEAD4转录升高，TEAD2靶基因集富集在6q-更高，高TEAD2表达或靶基因富集均关联更短PFS，DNMT1（DNA甲基转移酶1）作为TEAD2靶标随LATS1恢复而下降。PFA 6q-细胞对TEAD棕榈酰化抑制与PROTAC降解敏感：VT107对6q-细胞为百纳摩尔级敏感，pan-TEAD PROTAC H122的IC50低至数纳摩尔，并在4小时完全降解TEAD，且6q-细胞具备完整泛素降解通路。TEAD2在未分化室管膜瘤细胞亚群（UEC-A）中富集：Xenium空间转录组显示UEC-A及其增殖亚群TEAD2最高，LATS1在6q-中普遍更低但不具亚群选择性，提示TEAD2驱动祖细胞样群体扩张。
讨论部分总结：研究人员指出6q-在复发中渐进获得，与1q+早期出现不同，代表晚期驱动事件；LATS1删除经Hippo失调释放YAP并增强TEAD2转录，尤其作用于未分化UEC-A祖细胞样群体，构成侵袭性复发PFA的核心特征。该工作把6q-从预后标志推进到机制驱动，并与1q+的MDM4/p53与5-FU方向共同完善超高危PFA生物学分型。
研究结论部分译为：在本研究中，研究人员显示6q-在PFA EPN连续复发中渐进获得且为预后不良事件，任一复发时出现6q-均关联生存缩短并占近半数死亡；通过部分与完整6q缺失分析，研究人员证明LATS1删除导致Hippo通路失调及下游TEAD家族转录因子（尤其TEAD2）激活；临床前实验显示PFA 6q-细胞系对TEAD抑制敏感；空间转录组进一步将TEAD2过表达定位至未分化、干样UEC-A祖细胞。结果表明，6q缺失经LATS1失活释放YAP、增强TEAD2转录活性并维持该干样肿瘤细胞群体，因此Hippo通路失调是侵袭性、复发性PFA EPN的核心特征。
