社区社会经济剥夺对非糖尿病青少年糖化血红蛋白（HbA1c）与发育中脑结构关联的调节作用：来自ABCD Study?的证据

《Brain Imaging and Behavior》：The role of neighborhood socioeconomic environment in the association between glycemic control and the developing brain

　　

代谢健康与社会经济环境可能共同塑造青少年期神经发育，而青少年期是脑成熟的关键敏感期。本横断面研究调查了整体和社区社会经济剥夺对青少年血糖控制与脑结构之间关联的调节作用。研究分析了来自美国21个站点的青少年脑认知发展（Adolescent Brain and Cognitive Development, ABCD）研究^?中705名健康的10–13岁青少年。血糖控制通过糖化血红蛋白（hemoglobin A_1c, HbA_1c）评估，脑结构通过磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）评估，社区剥夺通过区域剥夺指数（Area Deprivation Index, ADI）测量。混合效应模型在控制社会人口学协变量后，检验了HbA_1c与脑结构测量之间的关联，并额外按ADI三分位进行分层分析。较高的HbA_1c与较低的平均皮质厚度（cortical thickness, CT）和较小的总皮质灰质体积（gray matter volume, GMV）相关。HbA_1c每增加1%，对应平均皮质厚度减少0.024 mm，总皮质灰质体积减少9,611 mm³。在区域层面，较高的HbA_1c与较薄的皮质和较小的灰质体积相关，主要位于额叶、扣带和枕叶区域。探索性分析发现，在居住于中等和高ADI社区的青少年中，较高的HbA_1c与较低的总皮质灰质体积相关，而在低ADI社区中无此关联；而较高的HbA_1c仅在居住于高ADI社区的青少年中与较低的平均皮质厚度相关。这些发现强调了代谢健康与社区剥夺之间的相互作用，支持一种模型，即社会经济劣势可能放大代谢变异对神经发育的影响，即使在非糖尿病范围内。

研究背景与问题：肥胖和2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）发病率在过去数十年持续上升。美国约五分之一儿童患有肥胖，增加糖尿病易感性。2001至2017年，青少年T2D估计患病率几乎翻倍，低社会经济背景青少年的发病率和T2D相关并发症、共病更高。当前青少年较前几代更超重，T2D诊断年龄更早，因此这些状况是关键公共卫生重点。儿童T2D可伴神经问题。发育中脑高度依赖葡萄糖供能和生长。功能影像研究显示，循环葡萄糖急性变化会改变下丘脑和皮质边缘回路活动，这些回路参与能量稳态和食物动机；但慢性高葡萄糖暴露对发育中脑的影响了解较少。结构影像研究发现，T2D青少年全局和区域灰质体积较小，主要位于前额叶和边缘区域（如纹状体、海马、杏仁核、丘脑），并可能表现为认知功能受损。较高HbA_1c与较小前额叶体积和更大脑萎缩相关，提示血糖控制差可能参与T2D青少年的脑结构异常。然而，脑结构改变发生在糖尿病发病前还是糖尿病后果尚不清楚；健康对照中HbA_1c个体差异与脑结构的关系也未明确，而早期改变可能提示糖尿病发生前易感性。此外，早期脑变化可能并非孤立发生。越来越多证据表明，较高社区社会经济剥夺与糖尿病青少年较差血糖控制相关，也与青少年较小皮质表面积、灰质体积和较低区域皮质厚度相关。但不同社区是否调节HbA_1c与脑的关系仍未知。因此，研究人员评估血糖控制与青少年脑结构的关系，特别是社区社会经济环境如何调节这些关系。假设较高HbA_1c与较低脑结构测量相关，尤其在前额叶和边缘区域，且社区社会经济剥夺会放大这些关联。

方法概括：ABCD Study^?是青少年发育纵向研究，最初从美国21个站点招募9–10岁参与者。本分析使用ABCD Study^? 4.0数据，聚焦2年随访，最终纳入705名具有质控神经影像和完整变量的健康10–13岁青少年，排除父母报告糖尿病诊断或HbA_1c≥6.5者。HbA_1c测全血长期血糖控制；脑结构用3-Tesla MRI和FreeSurfer 7.1.1评估，并经ComBat harmonization；ADI基于住址和2010年美国人口普查区。采用线性混合效应模型，家庭ID为随机效应，控制年龄、性别、种族/族裔、父母教育、家庭收入、青春期阶段和利手，体积模型加颅内体积（intracranial volume, ICV）；兴趣区（region of interest, ROI）分析用Desikan-Killiany图谱34区，采用错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。

结果：
Demographics（人口学特征）：通过样本描述得出，参与者平均年龄11.9岁，范围10岁7个月至13岁2个月；43.3%为女性；16.6%为Hispanic或Latino，60.7%为非西班牙裔白人，10.4%为非西班牙裔黑人，1.3%为Asian，11.1%为其他种族；21.7%家庭年收入低于50,000美元，28.1%为50,000至99,999美元，50.2%高于100,000美元；65.0%至少一位父母大学毕业；22.8%为青春期前，26.4%为早期，33.3%为中期，16.6%为晚期，0.9%为后青春期。HbA_1c与种族/族裔和父母教育相关。
HbA_1c and global and regional brain measures（HbA_1c与全局和区域脑测量）：通过线性混合效应模型得出，较高HbA_1c与较低平均CT和较小总皮质GMV相关；HbA_1c每增加1%，平均CT减少0.024 mm，总皮质GMV减少9,611 mm³。HbA_1c与总皮质表面积、总皮质下GMV和脑白质体积无显著关联。
ROI analysis of GMV（灰质体积兴趣区分析）：通过ROI模型得出，较高HbA_1c与双侧外侧枕叶、旁中央小叶和额上回较小GMV相关；HbA_1c每增加1%，外侧枕叶体积减少1,402 mm³，旁中央小叶减少374 mm³，额上回减少1,976 mm³。
ROI analysis of CT（皮质厚度兴趣区分析）：通过ROI模型得出，较高HbA_1c与峡部扣带、外侧枕叶、眶部和后扣带皮质较薄相关；HbA_1c每增加1%，峡部扣带平均厚度减少0.054 mm，外侧枕叶减少0.040 mm，眶部减少0.055 mm，后扣带减少0.043 mm。
HbA_1c, ADI, and brain（HbA_1c、ADI与脑）：通过交互模型和ADI三分位分层分析得出，HbA_1c×ADI交互对全局脑测量仅边际显著；按ADI三分位，较高HbA_1c与较低总GMV在中等ADI组和高ADI组相关，低ADI组不显著；较高HbA_1c与较低平均CT仅在高ADI组相关，中等ADI组和低ADI组不显著。
Sensitivity analysis（敏感性分析）：通过额外调整体重指数（body mass index, BMI）得出，HbA_1c与总皮质GMV和平均CT的关联仍显著，标准化系数轻度减弱；HbA_1c与区域皮质GMV和CT的关联仍显著，效应量总体变化较小。

讨论总结：研究人员的研究目的包括两方面：一是检验无糖尿病健康发育青少年中血糖控制与脑结构的关系；二是理解社区社会经济剥夺如何调节这些关系。研究观察到较高HbA_1c与较低皮质厚度和较小总灰质体积相关。虽然HbA_1c×ADI连续交互不显著，但按ADI三分位分层后，较高HbA_1c与较低总皮质GMV在中等和高ADI组相关，与较低平均CT仅在高ADI组相关，低ADI组无显著关联。这些结果提示，血糖控制的生物变异可能仅在社会经济逆境条件下转化为可测量的脑差异。结果与既往显示慢性高葡萄糖暴露青少年GMV较低的研究一致；由于样本为无糖尿病青少年，研究提供了在尚未广泛研究人群中的新发现，提示糖尿病发病前已有细微血糖失调相关的脑结构差异。ROI结果发现部分效应局限于特定皮质，支持慢性高血糖可扰乱负责执行功能、情绪调节和认知加工的脑区发育。1% HbA_1c升高对应1.6%总皮质GMV减少和0.9%平均CT减少，可能具有临床意义；与Shin et al.在健康成人中未发现HbA_1c与平均CT显著关系不同，本研究在健康发育青少年中发现负相关，提示青少年脑对环境暴露更敏感。本研究也是首批考察社区社会经济剥夺如何影响无糖尿病青少年血糖控制与脑结构关系的工作之一。按ADI三分位，HbA_1c与皮质结构负相关在更剥夺社区中更强，与邻里劣势和青少年脑结构、神经发育差异的证据一致。社会经济背景可能通过慢性压力、较少健康促进资源和结构性护理障碍等途径放大生物风险。由于连续交互不显著，这些发现需未来研究确认。局限性包括：组内发现应谨慎解释并视为假设生成；横断面分析不能得出因果结论；HbA_1c仅一个时间点；可能存在残余混杂；BMI是青少年肥胖的不完美测量；分析样本N=705是ABCD队列的小亚组，排除主要因HbA_1c仅在2020年3月前收集，完整案例分析可能引入选择偏倚并限制推广；样本仅含无糖尿病青少年，不适用于糖尿病或其他慢性代谢病青少年。

结论翻译：在无糖尿病青少年中，较高HbA_1c与较低皮质厚度和较小全局及区域皮质灰质体积相关。按社区剥夺分层分析，HbA_1c与中等和高ADI组皮质灰质体积呈负相关，与低ADI组无此关联；仅在高ADI组与皮质厚度呈负相关。这些发现提示，低于糖尿病阈值的血糖水平与脑结构差异相关，且这种关联在更剥夺社区中可能更强。早期代谢健康值得进一步研究，作为支持脑发育的潜在干预目标，尤其对面临社会经济劣势的青少年。