综述：Hippo–YAP/TAZ信号通路在大脑老化与神经系统疾病的交汇点：机制、交互作用与治疗前景

《Biogerontology》：Hippo–YAP/TAZ signalling at the crossroads of brain ageing and neurological disorders: mechanisms, crosstalk, and therapeutic prospects

　　

摘要

随着全球预期寿命的增长，衰老已成为导致神经系统疾病负担日益加重的主要风险因素。尽管对其发病机制的认识取得了进展，但当前的疗法仍主要局限于对症治疗，无法阻止疾病进展。越来越多的证据表明，这些疾病共享共同的分子机制，包括氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症、自噬受损、铁死亡以及血脑屏障破坏。最近，Hippo 信号通路被确定通过其下游效应因子 Yes 相关蛋白 (YAP) 和含 PDZ 结合基序的转录共激活因子 (TAZ) 成为这些过程的关键调节器。除了其在调节器官大小和组织再生方面的已知功能外，Hippo 信号在神经元存活、神经干细胞维持、突触可塑性、神经血管完整性以及细胞对代谢和机械应激的反应中也起着至关重要的作用。衰老过程中该通路的功能失调导致了细胞衰老、组织修复受损和进行性神经退行性变。本综述总结了 Hippo-YAP/TAZ 信号在衰老大脑中的生理功能，并讨论了其在主要神经系统疾病中的机制性参与。我们进一步强调了 Hippo 信号与调节炎症、氧化应激、自噬和线粒体稳态的关键通路之间广泛的相互作用。最后，讨论了针对 Hippo 信号的治疗策略的最新进展，包括小分子调节剂、老药新用方法和天然生物活性化合物，同时指出了当前的挑战和未来展望。总之，现有证据表明 Hippo–YAP/TAZ 通路是开发针对衰老相关神经系统疾病的疾病修饰干预措施的有前景的治疗靶点。

图形摘要

随着全球预期寿命的增长，衰老已成为导致神经系统疾病负担日益加重的主要风险因素。尽管对其发病机制的认识取得了进展，但当前的疗法仍主要局限于对症治疗，无法阻止疾病进展。越来越多的证据表明，这些疾病共享共同的分子机制，包括氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症、自噬受损、铁死亡以及血脑屏障破坏。最近，Hippo 信号通路被确定通过其下游效应因子 Yes 相关蛋白 (YAP) 和含 PDZ 结合基序的转录共激活因子 (TAZ) 成为这些过程的关键调节器。除了其在调节器官大小和组织再生方面的已知功能外，Hippo 信号在神经元存活、神经干细胞维持、突触可塑性、神经血管完整性以及细胞对代谢和机械应激的反应中也起着至关重要的作用。衰老过程中该通路的功能失调导致了细胞衰老、组织修复受损和进行性神经退行性变。本综述总结了 Hippo-YAP/TAZ 信号在衰老大脑中的生理功能，并讨论了其在主要神经系统疾病中的机制性参与。我们进一步强调了 Hippo 信号与调节炎症、氧化应激、自噬和线粒体稳态的关键通路之间广泛的相互作用。最后，讨论了针对 Hippo 信号的治疗策略的最新进展，包括小分子调节剂、老药新用方法和天然生物活性化合物，同时指出了当前的挑战和未来展望。总之，现有证据表明 Hippo–YAP/TAZ 通路是开发针对衰老相关神经系统疾病的疾病修饰干预措施的有前景的治疗靶点。

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