《Frontiers in Pharmacology》：Associations between redox-related biomarkers and treatment response in patients with inflammatory bowel disease initiating infliximab or vedolizumab
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背景： 氧化应激日益被认为是炎症性肠病（IBD）病理生理学中的关键组成部分，然而生物制剂治疗期间系统性氧化还原生物标志物的临床相关性仍知之甚少。在这项探索性研究中，研究人员调查了系统性氧化还原生物标志物是否与英夫利昔单抗（IFX）或维得利珠单抗（VEDO）的短
背景： 氧化应激日益被认为是炎症性肠病（IBD）病理生理学中的关键组成部分，然而生物制剂治疗期间系统性氧化还原生物标志物的临床相关性仍知之甚少。在这项探索性研究中，研究人员调查了系统性氧化还原生物标志物是否与英夫利昔单抗（IFX）或维得利珠单抗（VEDO）的短期和长期应答相关，以及它们与铁代谢的关系。
材料与方法： 纳入开始接受IFX或VEDO诱导治疗的活动期IBD患者。在基线和诱导治疗期间测定血清氧化还原生物标志物（半胱氨酸、同型半胱氨酸、游离硫醇（FTs）、谷胱甘肽和硫氧还蛋白-1）、炎症标志物和铁参数。根据第14周的短期临床应答和1年时的长期应答对患者进行分层。采用纵向混合效应模型、相关分析和逻辑回归评估氧化还原生物标志物、治疗结局和铁代谢之间的关联。
结果： 共纳入58例患者（IFX：n = 37；VEDO：n = 21）。诱导治疗使短期应答者的炎症标志物显著降低。氧化还原生物标志物显示出较为温和、大多无统计学意义的应答依赖性模式。IFX治疗的短期无应答者在基线时半胱氨酸水平低于应答者（2,336 vs. 3,611 μg/mL；p > 0.05），第14周时亦如此（2,888 vs. 3,599 μg/mL；p > 0.05），但差异均无统计学意义。同样，IFX治疗的短期无应答者在基线时同型半胱氨酸水平高于应答者（7,500 vs. 4,260 ng/mL；p < 0.05），第14周时仍较高（7,002 vs. 4,278 ng/mL；p > 0.05），而VEDO治疗的患者各应答组之间水平相当。FT水平无显著变化，在短期应答者中升高而在短期无应答者中降低，这一趋势在两种治疗中均观察到。谷胱甘肽水平总体上无重大变化，但IFX治疗的长期应答者与无应答者之间的水平在诱导治疗期间似乎存在差异。诱导治疗后，谷胱甘肽与转铁蛋白饱和度（r = ?0.50，p < 0.05）和血清铁（r = ?0.46，p < 0.05）呈负相关。
结论： 探索性分析提示IFX治疗患者存在与治疗应答相关的半胱氨酸、同型半胱氨酸和FTs差异，凸显了它们作为治疗应答生物标志物的潜力，值得进一步研究。谷胱甘肽与铁代谢相关，提示其具有不同的生物学作用。这些发现提示氧化还原-铁相互作用在治疗应答生物学中可能发挥作用，值得在更大规模的前瞻性队列中进一步探索和验证。
论文解读文章
一、研究背景与目的
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一类以反复发作的肠道炎症为特征的慢性免疫介导性疾病。疾病的复发特性使监测复杂化，亟需可靠且微创的生物标志物以适时检测炎症活动。尽管内镜检查是诊断的金标准，但其有创性和高昂费用限制了其用于连续监测和治疗应答评估。粪便钙卫蛋白（fCal）是目前最好的无创黏膜炎症生物标志物，但在疾病严重程度分级或指导早期治疗决策方面性能欠佳。这些局限推动了人们对能更准确反映肠道炎症并预测治疗应答的血液生物标志物的关注。
氧化应激被定义为氧化剂与抗氧化剂之间的失衡且偏向氧化剂，在IBD发病机制中发挥重要致病作用。肠道炎症伴随活性氧（ROS）产生增加，导致上皮损伤、屏障功能受损和慢性免疫激活。这种炎症环境可系统性地反映出来：IBD患者持续表现出循环氧化还原稳态改变的迹象。在细胞外氧化还原环境中，游离硫醇（FTs）作为易被氧化的抗氧化剂，在氧化应激期间减少。因此，高循环FT水平反映更还原的细胞外氧化还原状态，即较低的氧化应激，而FT耗竭则提示氧化应激增加。低分子量硫醇，包括半胱氨酸、谷胱甘肽和同型半胱氨酸，参与氧化还原缓冲、转硫作用和细胞抗氧化防御。硫氧还蛋白-1（Trx1）是一种普遍存在的二硫键还原蛋白，在氧化和炎症刺激下上调，此前已与IBD活动性相关联。
尽管IBD治疗选择不断进步，仍有相当比例的患者对诱导治疗应答不足（原发性无应答），许多患者随时间推移失去应答（继发性无应答），最终需要手术。氧化应激标志物的早期生化变化可能伴随甚至先于临床或内镜改善。基于这一假设，将氧化还原生物标志物与既定临床指标整合可能改善患者分层，有助于在治疗早期识别无应答者。
研究人员此前在部分重叠队列中发现铁代谢与氧化还原生物标志物密切相关。铁调素与铁指标强相关，但与炎症和氧化应激标志物仅弱相关，而铁缺乏患者无论炎症状态如何均表现出较高的氧化应激。这些发现提示IBD中的系统性氧化还原改变可能至少部分反映铁处理紊乱而非单纯的炎症。鉴于硫醇类抗氧化剂是氧化应激的调节因子，铁是氧化还原反应的关键介质，在有效的抗炎治疗期间可预期铁和氧化还原生物标志物发生变化。
基于上述背景，本研究旨在评估接受IFX和VEDO诱导治疗的IBD患者中FTs、谷胱甘肽、半胱氨酸、同型半胱氨酸、Trx1、炎症和铁相关生物标志物的变化，检验以下假设：活动期IBD以硫醇类抗氧化能力和Trx1的改变为特征，成功的诱导治疗伴随这些氧化还原代谢物的显著变化。明确这一模式可为微创监测炎症活动提供支持，并有助于早期识别治疗无应答。
二、研究设计与关键方法
本研究为前瞻性队列研究，纳入来自荷兰IBD生物样本库（Dutch IBD Biobank）的58例确诊为CD、UC或未分类IBD（IBD-U）的成人患者，这些患者在2021年1月至11月期间于格罗宁根大学医学中心（UMCG）开始接受IFX（n = 37）或VEDO（n = 21）诱导治疗。血清样本在基线（第0周）、第6周和第14周采集。主要技术方法包括：采用Ellman法等比色法测定血清FT水平；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）定量谷胱甘肽、同型半胱氨酸、半胱氨酸和Trx1水平；采用线性混合效应模型评估三个时间点生物标志物的纵向变化；采用Spearman秩相关分析变量间相关性；采用单因素和多因素逻辑回归（逐步调整年龄、性别、BMI、吸烟状态、生物制剂初治状态、免疫调节剂使用、疾病类型和基线CRP）评估生物标志物与治疗应答的关联；采用Benjamini-Hochberg程序进行多重检验校正。
三、主要研究结果
3.1 基线特征
58例患者中，CD 31例（53.4%），UC 27例（46.6%）。UC患者年龄显著大于CD患者，女性比例更低。IFX更多用于CD患者，VEDO更多用于UC患者。短期和长期应答率在CD和UC之间无显著差异。
3.2 诱导治疗期间炎症和氧化还原生物标志物谱
整体队列中，半胱氨酸水平从基线3,247 μg/mL在第6周显著降至3,093 μg/mL（校正p < 0.05），第14周恢复至基线水平。同型半胱氨酸、FTs、谷胱甘肽和Trx1无显著变化。CRP从基线2.85 mg/L显著降至第6周1.40 mg/L和第14周1.25 mg/L（均校正p < 0.05）。fCal从基线843 mg/kg显著降至第14周120 mg/kg（校正p < 0.05）。IFX治疗患者显示半胱氨酸早期显著下降（基线至第6周，校正p < 0.05），第14周恢复。VEDO治疗患者各氧化还原标志物均无显著变化。
3.3 短期应答相关差异
IFX治疗的短期无应答者基线半胱氨酸估计水平低于应答者（2,336 vs. 3,611 μg/mL），第14周差异持续存在（2,888 vs. 3,599 μg/mL）。IFX无应答者基线同型半胱氨酸显著高于应答者（7,500 vs. 4,260 ng/mL；p < 0.05），第14周仍保持较高水平。VEDO治疗患者各应答组间半胱氨酸和同型半胱氨酸水平相当。FTs在短期应答者中升高（IFX：239–247 μmol/L；VEDO：236–256 μmol/L），在短期无应答者中降低（IFX：223至208 μmol/L；VEDO：226至207 μmol/L）。逻辑回归分析中，基线半胱氨酸与短期应答呈最强正向关联，但多变量校正后未达统计学意义（Model 5：OR 3.25，95% CI 0.49–29.36，p = 0.29）。
3.4 长期应答相关差异
FTs在长期应答者中从基线至第6周呈升高趋势，而长期无应答者呈下降趋势，两种治疗中均观察到这一模式，时间×长期应答交互项呈趋势性意义（p = 0.064）。IFX治疗的长期无应答者谷胱甘肽估计水平从基线至第14周下降约22.8 μg/mL，而长期应答者同期升高约25.8 μg/mL，两组在第14周明显分离。基线谷胱甘肽与长期应答在多变量分析中呈非显著性关联（Model 5：OR 3.19，95% CI 0.53–19.31）。
3.5 谷胱甘肽和FTs与铁代谢的关联
诱导治疗后，谷胱甘肽与转铁蛋白饱和度（TSAT）呈显著负相关（r = ?0.50，p < 0.05），与血清铁亦呈显著负相关（r = ?0.46，p < 0.05）。基线时FTs与铁或TSAT无显著关联。
四、讨论与结论
本探索性研究提示，IFX治疗的短期无应答者表现出持续不利的氧化还原特征，包括较低半胱氨酸和较高同型半胱氨酸水平；FTs的变化方向与短期和长期应答一致，应答者FTs升高而無应答者降低；谷胱甘肽与铁代谢指标呈负相关，提示其在氧化还原-铁交互中可能扮演独特角色。这些发现提示氧化还原生物标志物可能为IBD生物制剂治疗应答提供补充信息，但受限于样本量小、无应答者数量少以及探索性设计，多变量模型可能存在不稳定性，结果需谨慎解读。研究人员结论认为，半胱氨酸、同型半胱氨酸和FTs在IFX治疗患者中显示出与治疗应答相关的差异，凸显其作为治疗应答生物标志物的潜力；谷胱甘肽与铁代谢的关联提示不同的生物学作用；氧化还原-铁相互作用可能在治疗应答生物学中发挥作用，值得在更大规模前瞻性队列中进一步探索和验证。
