《Current Atherosclerosis Reports》：RNA-Based Therapies for Lipoprotein(a) Reduction: Antisense Oligonucleotides, Small Interfering RNAs, and Emerging Platforms
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综述目的：脂蛋白(a)[Lp(a)]是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和钙化性主动脉瓣狭窄的独立、遗传决定且因果性危险因素。升高的Lp(a)影响全球约20%人群，且无法通过生活方式干预或现有降脂药物得到有意义的改善。本综述总结了Lp(a)作为治疗靶点的生
综述目的：脂蛋白(a)[Lp(a)]是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和钙化性主动脉瓣狭窄的独立、遗传决定且因果性危险因素。升高的Lp(a)影响全球约20%人群，且无法通过生活方式干预或现有降脂药物得到有意义的改善。本综述总结了Lp(a)作为治疗靶点的生物学特性，评估了现有降脂药物对该靶点的疗效，并描述了基于RNA以及新兴的小分子和基因编辑策略降低Lp(a)的机制原理、临床证据和未解问题。
近期发现：四种靶向肝脏载脂蛋白(a)[apo(a)]合成的RNA导向药物已进入2/3期开发，包括反义寡核苷酸(ASO)pelacarsen，以及N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联的小干扰RNA(siRNA)olpasiran、zerlasiran和lepodisiran。2期数据显示，安慰剂校正后Lp(a)降幅为79%至约97%，接近apo(a)抑制的实际极限，且短期安全性良好。第五种结构非典型的siRNA在两条链末端均偶联GalNAc，刚刚完成首次人体试验，单次给药后48周降幅仍达97%，且无注射部位反应。近期，pelacarsen的3期Lp(a) HORIZON试验顶线结果公布，显示Lp(a)显著降低，但未达到主要复合心血管终点。另外两项结局试验OCEAN(a)-Outcomes(olpasiran)和ACCLAIM-Lp(a)(lepodisiran)仍在进行中。口服小分子muvalaplin在2期试验中取得了相当水平的降幅。最后，早期非人灵长类数据以及一项针对相关肝脏脂质基因的类似CRISPR-Cas9构建体的已完成1期试验，支持基于CRISPR-Cas9的基因编辑策略能够通过单次给药实现持久apo(a)抑制的可行性。
总结：Lp(a)抑制的药理学已在三种不同治疗模式中得到充分表征。所观察到的生化降幅能否在不同人群中转化为有意义且安全的心血管事件减少仍待确定，将由正在进行中的结局试验予以回答。
引言：脂蛋白(a)[Lp(a)]由Berg于1963年首次描述，是一种结构独特的脂蛋白颗粒，由低密度脂蛋白(LDL)样核心与载脂蛋白(a)[apo(a)]共价连接而成。孟德尔随机化(MR)和全基因组关联研究已确立Lp(a)为动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和钙化性主动脉瓣狭窄的因果、遗传决定且独立危险因素。Lp(a)浓度主要由LPA基因座变异决定，饮食、运动或常规降脂治疗影响有限；他汀类药物不能有意义且一致地降低Lp(a)，PCSK9抑制剂仅降低20–30%。LPA转录本几乎仅在肝细胞表达，适合GalNAc偶联寡核苷酸靶向。
脂蛋白(a)：结构、遗传学与病理生理学：分子结构与组装方面，Lp(a)颗粒含一分子apoB-100，经二硫键与apo(a)相连；apo(a)由染色体6q26-6q27上的LPA基因编码，与纤溶酶原具有约70–80%同源性。血浆Lp(a)浓度主要由KIV-2拷贝数变异决定，低分子量亚型产生更高浓度；亚型大小仅解释部分变异，剪接位点变异和单核苷酸多态性(如rs10455872、rs3798220)进一步调节浓度。心血管风险机制方面，Lp(a)的LDL样核心促进泡沫细胞形成，apo(a)携带氧化磷脂并放大血管炎症，同时因与纤溶酶原结构同源而竞争性抑制纤溶，促进血栓形成。流行病学与指南阈值方面，Lp(a)与ASCVD风险呈连续、近似对数线性关系；2026年AHA/ACC指南对Lp(a)测量给出1类推荐，并建议对高危个体进行级联检测。
现有降脂治疗的局限性：目前没有已获批准的专门降低Lp(a)的药物。他汀类药物对Lp(a)的影响在各试验中不一致，汇总变化约为-0.4%；依折麦布效果微弱；烟酸约降低23%但AIM-HIGH试验未显示心血管获益。PCSK9单克隆抗体是现有获批药物中Lp(a)作用最强的一类，evolocumab中位降低26.9%，alirocumab中位降低23%；口服PCSK9结合抑制剂enlicitide降低28.5%，inclisiran降低17–29%。CETP抑制剂anacetrapib和obicetrapib分别降低25%和33.5%，但均未获批。脂蛋白分离术单次可降低70–80%，但操作不便且缺乏随机结局证据。
RNA治疗平台：反义寡核苷酸与siRNA：GalNAc递送范式方面，GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体的高亲和力三聚体糖配体，偶联后可将寡核苷酸高效递送至肝细胞，所需剂量降低10–30倍。ASO方面，pelacarsen为代表的gapmer ASO通过RNase H1介导的mRNA裂解发挥抑制作用。siRNA方面，双链RNA进入RNA诱导沉默复合体(RISC)，由Argonaute 2保留向导链并催化多轮靶mRNA切割，因此作用时间更长。
Pelacarsen：进入3期的反义寡核苷酸：2b期试验中，pelacarsen 20 mg每周给药使Lp(a)平均降低80%（安慰剂校正），且98%接受3期剂量的患者Lp(a)低于50 mg/dL。Lp(a) HORIZON为纳入8,323例确诊心血管疾病且Lp(a)≥70 mg/dL患者的全球结局试验；2026年9月顶线结果显示pelacarsen显著降低Lp(a)，但未达到主要复合心血管终点。
小干扰RNA药物：Olpasiran、Zerlasiran与Lepodisiran：Olpasiran在OCEAN(a)-DOSE试验中，75 mg每12周给药使Lp(a)安慰剂校正降低约94–97%；3期OCEAN(a)-Outcomes试验预计2026年12月完成主要终点收集。Zerlasiran在ALPACAR-360试验中，450 mg每24周给药的时间平均安慰剂校正降幅为86%，但部分剂量后出现一过性C反应蛋白升高。Kylo-11是一种双GalNAc偶联的非典型siRNA，1期试验中单次给药后48周中位降幅达97%，且未报告注射部位反应。Lepodisiran在ALPACA试验中，两次400 mg给药的时间平均安慰剂校正降幅为95%，作用持续超过一年；3期ACCLAIM-Lp(a)试验纳入二级预防队列并首次加入一级预防队列。
比较疗效、安全性与更广泛治疗格局：目前缺乏RNA药物之间的头对头比较，报告降幅需考虑时间平均与谷值等不同统计口径。所有GalNAc偶联药物均能实现约80%至超过90%的Lp(a)降低，siRNA因RISC持久性而给药间隔更长。安全性方面，注射部位反应最常见且多为轻度，未见明显肝肾功能异常；olpasiran停药随访期间观察到高血糖和新发糖尿病信号，需在3期试验中前瞻性判定。
超越RNA沉默：Muvalaplin与基因编辑：Muvalaplin是首个口服小分子，通过结合apo(a)的KIV-8域阻断其与apoB-100的细胞外组装；KRAKEN试验中240 mg每日给药使Lp(a)降低85.7%（完整颗粒检测）或69.9%（传统apo(a)检测），3期MOVE-Lp(a)试验已启动。基因编辑方面，CRISPR-Cas9策略可在单次给药后实现持久LPA基因破坏；非人灵长类中Lp(a)降低最高达90–94%。人类相关平台CTX320正在进行1期剂量递增试验；针对ANGPTL3的CTX310 1期数据提供了目前最直接的人体安全性参考。
未解问题与未来方向：Lp(a)假说验证方面，Lp(a) HORIZON中性结果提示药物性Lp(a)降低能否在试验时间窗内转化为事件减少仍不明确，需等待完整数据、OCEAN(a)-Outcomes和ACCLAIM-Lp(a)结果。影像学方面，升高的Lp(a)与冠状动脉斑块负荷增加和低衰减斑块相关，但当前结局试验均未纳入斑块影像终点。检测标准化方面，建议使用以摩尔单位校准、不受apo(a)亚型影响的检测方法。阿司匹林药物基因组学方面，多队列研究未发现Lp(a)分层下阿司匹林获益差异。钙化性主动脉瓣狭窄方面，Lp(a) HORIZON包含探索性瓣膜结局，Lp(a)FRONTIERS-CAVS试验正在评估pelacarsen对疾病进展的影响。患者选择与公平性方面，由于Lp(a) HORIZON为中性，未来适合人群仍需其余结局试验结果界定；不同种族和族裔的Lp(a)遗传结构差异、注射剂成本及可及性是需要关注的问题。
结论：Lp(a)在ASCVD中的因果作用已有高置信度遗传证据支持；当前RNA、小分子和基因编辑药物可实现80%以上的Lp(a)降低且总体耐受性良好。但Lp(a) HORIZON的主要终点为中性，说明药理性降低Lp(a)能否带来心血管事件减少的核心问题仍未解决，需等待完整报告和其余两项结局试验。在此之后，尚无任何降低Lp(a)的药物可基于已证实的事件获益而被推荐；临床应继续在风险升高或不确定的成人中测量一次Lp(a)，强化其他可修饰危险因素管理，并为合格患者提供参与ongoing trials的机会。
