IMRCs可能通过抑制铁死亡减轻心脏骤停猪模型中的复苏后脑损伤

《Neurochemical Research》：IMRCs Alleviate Post-resuscitation Cerebral Injury Possibly by Inhibiting Ferroptosis in a Porcine Model of Cardiac Arrest

　　

摘要

心脏骤停（CA）后脑损伤是导致患者死亡和神经功能预后不良的主要原因。然而，目前尚无明确有效的治疗方法。新兴证据表明，间充质干细胞（MSC）预处理在猪心脏骤停模型中对心脏和脑损伤具有保护作用。然而，鉴于心脏骤停的不可预测性，我们在心脏骤停后给予源自人类胚胎干细胞（hESCs）的免疫及基质调节细胞（IMRCs），以研究IMRCs是否能减轻猪心脏骤停后的脑损伤。在体内，使用雄性家养白猪建立猪心脏骤停模型。在体外，通过将HT22细胞和海马神经元原代培养物置于缺氧/复氧（H/R）环境中，模拟CA诱导的损伤。通过慢病毒转导实现HT22细胞中SAT1的过表达，通过腺相关病毒（AAV）转导实现海马神经元原代培养物中SAT1的过表达。给予IMRCs后，使用一系列实验检测方法系统评估了神经功能、脑损伤、细胞活力、乳酸脱氢酶（LDH）释放以及铁死亡相关指标。IMRCs给药后，在心脏骤停后的24、48和72小时，与铁死亡相关的亚铁离子（Fe²⁺）、脂质活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）显著降低，同时谷胱甘肽（GSH）水平升高，脑损伤得到缓解。进一步的体外研究表明，SAT1过表达促进了ALOX15的激活并抑制了GPX4的表达，从而加重了H/R诱导的神经元铁死亡。此外，发现SAT1过表达部分减弱了IMRCs对H/R诱导铁死亡的保护作用。在体内，IMRCs给药下调了SAT1和ALOX15的表达，同时上调了GPX4的水平。早期复苏后给予IMRCs可减轻心脏骤停后的脑损伤，这种保护作用可能与通过调节SAT1/ALOX15/GPX4信号通路抑制铁死亡有关。