波叶大黄通过调节 p53 介导的信号通路对 Aβ 寡聚体诱导的神经元损伤发挥神经保护作用

《Neurochemical Research》：Rheum undulatum Linné Exerts Neuroprotective Effects Against Aβ Oligomer–Induced Neuronal Damage by Modulating p53-Mediated Signaling

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，以认知功能下降和突触功能障碍为特征。越来越多的证据表明，β-淀粉样蛋白寡聚体（AβO）——β-淀粉样蛋白最具神经毒性的形式——通过诱导突触丢失、神经元死亡和神经炎症，在AD的发病机制中发挥关键作用。因此，通过多靶点治疗策略靶向AβO驱动的病理过程，代表了治疗AD的一种有前景的方法。本研究旨在利用体外、体内和计算机模拟的综合方法，探讨Rheum undulatum Linné根茎（RUL）的神经保护效果及其对抗AβO诱导神经毒性的作用机制。RUL处理保护了HT22和N2a神经元细胞免受AβO诱导的神经毒性，并降低了细胞外AβO水平。在AβO注射小鼠中，口服RUL缓解了记忆障碍，维持了突触完整性（表现为PSD95和SYP表达增加），并抑制了小胶质细胞和星形胶质细胞的活化（表现为海马中Iba-1和GFAP免疫反应性降低）。从机制上看，系统水平的网络分析鉴定出p53相关信号通路是AD相关通路中的核心调控轴。这些网络水平的见解通过实验得到验证，研究表明RUL抑制了p53磷酸化，提高了BCL2/Bax比值，抑制了caspase-3活化，并降低了海马中包括TNF-α和IL-1β在内的促炎细胞因子。总之，这些发现表明，RUL通过维持突触完整性，并通过网络水平调控AβO驱动的病理过程，同时抑制凋亡和神经炎症通路，从而发挥神经保护作用，支持其作为AD多靶点治疗候选药物的潜力。