《Frontiers in Immunology》：Macrophage lipid metabolism and inflammasome activation in rheumatoid arthritis: emerging mechanisms and therapeutic implications
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类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为持续性滑膜炎症、滑膜增生、软骨破坏和骨侵蚀。在RA多细胞滑膜网络中，巨噬细胞作为重要的炎症效应细胞和代谢传感器，其功能状态受脂质代谢重编程的影响。在RA滑膜中，胆固醇外排受损和脂肪酸通量改变重塑了膜脂质组成
类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为持续性滑膜炎症、滑膜增生、软骨破坏和骨侵蚀。在RA多细胞滑膜网络中，巨噬细胞作为重要的炎症效应细胞和代谢传感器，其功能状态受脂质代谢重编程的影响。在RA滑膜中，胆固醇外排受损和脂肪酸通量改变重塑了膜脂质组成和依赖脂筏的Toll样受体（TLR）-核因子κB（NF-κB）信号传导，从而增强了含NOD样受体家族pyrin结构域蛋白3（NLRP3）和白介素-1β前体（pro-IL-1β）的表达。胆固醇超载或结晶、饱和脂肪酸诱导的脂毒性、线粒体和溶酶体损伤、线粒体活性氧、离子失衡以及脂质过氧化产生了激活相关信号，降低了NLRP3炎症小体激活的阈值。主要在RA以外的研究中进行的机制研究表明，脂肪酸合酶（FASN）依赖性棕榈酸衍生酰基供体的产生可能支持ZDHHC介导的NLRP3棕榈酰化、亚细胞运输、NEK7相互作用、ASC募集和炎症小体组装。肝X受体（LXR）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）作为互补的脂质感应调节因子：LXR主要控制胆固醇外排和膜信号传导，而PPAR协调脂肪酸处理、线粒体适应、胞葬作用和消退相关程序。NLRP3-半胱天冬酶-1轴的激活促进IL-1β和IL-18成熟以及gasdermin D介导的焦亡，放大巨噬细胞-成纤维样滑膜细胞的串扰、免疫细胞募集、破骨细胞生成和结构性关节损伤。由于在RA滑膜巨噬细胞中完整的FASN-棕榈酰化-NLRP3序列的直接验证仍然有限，因此该轴被提出作为一个可检验的RA相关机制框架而非已确定的RA特异性通路，同时突出了巨噬细胞导向的免疫代谢干预的潜在靶点。
2 类风湿关节炎滑膜炎症中的巨噬细胞：炎症效应细胞与代谢传感器
2.1 RA滑膜巨噬细胞的异质性
RA滑膜组织中的巨噬细胞并非单一的同质性炎症细胞群体，而是包含具有不同起源、空间分布和功能状态的亚群。这些细胞包括维持组织稳态的组织驻留巨噬细胞和从外周血单核细胞招募而来的浸润性单核/巨噬细胞群体。它们在滑膜衬里层、衬里下层、血管周围区域和炎症细胞聚集体中分布各异，分别参与炎症放大、抗原呈递、趋化因子释放、胞葬作用、组织修复和炎症消退。传统的M1/M2二分法不足以描述RA滑膜巨噬细胞的复杂性，单细胞研究揭示了多种共存的功能程序，如炎症性IL1B、FCN1、HBEGF、S100A12、SPP1和干扰素应答相关程序，以及与吞噬、组织稳态和消退相关的MERTK、TREM2和LYVE1程序。
2.2 巨噬细胞来源的炎症介质与RA进展
活化的巨噬细胞持续释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-1β和IL-18等多种细胞因子和趋化因子，形成RA滑膜炎症网络中的关键效应轴。TNF-α和IL-6促进细胞因子级联放大和急性期反应。IL-1β与滑膜炎症增强、软骨基质降解和组织破坏密切相关。IL-18可进一步促进炎症性T细胞应答和干扰素-γ（IFN-γ）相关免疫应答。趋化因子如CCL2通过CCR2途径促进外周血单核细胞向发炎滑膜的招募，而CXCL8参与中性粒细胞招募和血管生成。IL-1β和IL-18的成熟和释放高度依赖于NLRP3炎症小体相关通路，这建立了代谢紊乱、细胞器损伤和细胞因子释放之间的直接联系。
2.3 巨噬细胞、FLS和破骨细胞前体之间的串扰
巨噬细胞与成纤维样滑膜细胞（FLS）之间存在双向串扰。巨噬细胞来源的信号可维持RA-FLS的病理性活化状态，使其持续表达基质降解酶、趋化因子和侵袭相关分子。反之，RA-FLS产生的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、IL-6和多种趋化因子支持单核/巨噬细胞在滑膜中的持续滞留和功能维持。这种细胞串扰也受到局部滑膜代谢微环境（如缺氧、乳酸积累、葡萄糖消耗和氧化应激）的影响。此外，巨噬细胞谱系细胞可直接分化为破骨细胞，在M-CSF和RANKL等信号的刺激下介导骨吸收，将滑膜炎症与骨侵蚀联系起来。
3 脂质代谢重编程塑造巨噬细胞功能状态和炎症小体易感性
3.1 促炎与消退/修复相关巨噬细胞状态的代谢特征
促炎性或M1样巨噬细胞的特征是糖酵解增强、三羧酸循环中断、活性氧（ROS）产生增加和促炎性脂质介质合成活跃。相比之下，M2样或炎症消退型巨噬细胞通常更依赖氧化磷酸化（OXPHOS）、脂肪酸氧化（FAO）和完整的线粒体功能。RA滑膜巨噬细胞的代谢状态不能简单用经典M1/M2模型解释，它们常呈现连续、混合和动态可塑的功能谱。
3.2 脂肪酸摄取、合成和氧化对巨噬细胞功能状态的调控
巨噬细胞通过CD36和脂肪酸转运蛋白（FATP）等膜分子促进外源性脂肪酸摄取，细胞内脂肪酸结合蛋白（FABP）介导脂质转运和分布。脂肪酸经长链酰基辅酶A合成酶（ACSL）激活为脂肪酰辅酶A后，进入膜磷脂合成、脂滴储存、β-氧化或脂质介质生成等途径。从头脂肪酸合成通过mTORC1-SREBP1调节轴，涉及乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和FASN等关键酶，为膜更新、脂筏形成和炎症信号转导提供代谢基础。FASN介导的脂肪酸合成增加了棕榈酸和棕榈酰辅酶A的可利用性，为NLRP3棕榈酰化提供脂质底物，可能促进NLRP3膜运输和炎症小体组装。FAO通过肉碱穿梭进入线粒体基质进行β-氧化，为胞葬作用、组织修复和炎症消退提供能量支持。
3.3 巨噬细胞中的胆固醇代谢、膜重塑与炎症小体调控
胆固醇直接影响质膜流动性和脂筏稳定性。游离胆固醇增加时，脂筏更易形成且更稳定，TLR4及其共受体CD14可在富含胆固醇的脂筏中聚集，促进MyD88依赖的信号启动和下游NF-κB、MAPK通路激活。胆固醇稳态取决于摄取、合成、酯化、运输和外排的平衡。肝X受体（LXR）通过调节ABCA1和ABCG1促进胆固醇外排。细胞内胆固醇超载和胆固醇晶体可通过诱导吞噬溶酶体膜损伤、组织蛋白酶释放和离子稳态变化（如K+外流）来促进NLRP3炎症小体组装。他汀类药物在RA中具有抗炎和心血管保护作用。
3.4 脂质介质与炎症放大和消退之间的平衡
花生四烯酸衍生的脂质介质（如前列腺素E2和白三烯B4）可加强促炎性巨噬细胞功能，促进血管扩张、疼痛敏化和炎症细胞招募。特殊的促消退介质（SPMs），包括resolvins、protectins和maresins，限制中性粒细胞进一步招募，促进巨噬细胞胞葬作用，减少细胞因子释放，并驱动巨噬细胞向促消退和组织修复功能状态转变。
3.5 RA生物标志物发现中的脂质组学和代谢组学
脂质组学和代谢组学提供了表征代谢异质性和识别RA进展及治疗反应生物标志物的系统方法。血清和滑液的非靶向分析已鉴定出区分临床前期RA、活动性疾病和持续缓解的脂质特征。
4 RA巨噬细胞中的脂质感应核受体调控网络
4.1 LXR和PPAR的共同与独特调控特征
LXR主要响应细胞内氧甾醇和胆固醇负荷，通过ABCA1/ABCG1依赖的胆固醇外排调节膜胆固醇含量和TLR-NF-κB依赖的炎症小体启动。PPAR感知脂肪酸衍生和氧化脂质配体，调控亚型特异性代谢程序：PPARγ促进脂肪酸摄取和储存，支持胞葬作用和消退相关功能；PPARα/δ则更强地促进脂肪酸氧化和线粒体适应。
4.2 LXR：胆固醇稳态、膜信号传导与炎症小体启动
LXR由LXRα和LXRβ两种亚型组成，感知细胞内氧甾醇后与维甲酸X受体（RXR）形成异二聚体，调节胆固醇转运、外排和脂质稳态相关基因。LXR-ABCA1/ABCG1轴通过减少质膜和脂筏区域的胆固醇含量来限制TLR过度聚集。LXR还通过调节NF-κB/AP-1依赖的炎症转录来影响炎症小体启动效率。LXR信号可与AMPK、mTOR和HIF-1α等能量代谢通路交叉，影响巨噬细胞糖酵解和炎症表型。在RA中，LXR活性高度依赖于局部滑膜脂质负荷、TLR刺激强度和糖酵解状态。
4.3 PPAR：脂肪酸处理、线粒体适应与炎症消退
4.3.1 PPARγ与消退相关巨噬细胞程序
PPARγ作为配体激活的转录因子，识别脂肪酸衍生物、氧化脂质和前列腺素代谢物等内源性脂质信号，调节脂质摄取、储存、利用和炎症反应相关基因。PPARγ诱导CD36、脂蛋白脂肪酶和脂肪酸结合蛋白等表达，促进脂质摄取和储存，降低脂毒性和细胞器应激。PPARγ激活通常抑制NF-κB、AP-1和STAT等促炎转录网络，同时促进IL-10、MRC1和MERTK等免疫调节分子的表达。RA特异性证据显示PPARG表达改变，PPARG驱动的自噬可增强ROS清除并抑制巨噬细胞炎症极化和NLRP3炎症小体激活。
4.3.2 PPARα/δ、FAO与免疫代谢调控
PPARα主要参与脂肪酸分解代谢和脂质负荷处理，上调CPT1、ACOX1和MCAD等FAO相关分子。PPARδ与氧化代谢、线粒体功能和组织修复相关程序密切相关，其激活促进FAO和OXPHOS相关基因表达，支持组织修复和炎症消退过程中的能量需求。
4.4 LXR和PPAR的综合调控：功能趋同、背景依赖性与治疗意义
尽管LXR和PPAR调控巨噬细胞脂质代谢的不同分支，但它们在下游效应上趋同于细胞脂质稳态、炎症转录、细胞器应激和炎症消退能力。两种受体家族在巨噬细胞之外广泛表达，系统性调控可能改变肝脏、脂肪组织和血管内皮等的胆固醇和脂肪酸代谢。
5 从头脂肪酸合成和脂质修饰在炎症小体激活中的作用
5.1 FASN作为支持炎症激活的代谢酶
FASN是将乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A转化为棕榈酸等饱和长链脂肪酸的关键限速酶。在巨噬细胞炎症激活过程中，FASN表达和活性显著上调，为膜磷脂更新、内质网和高尔基体膜扩张以及脂筏形成提供脂质底物。FASN来源的棕榈酸可转化为棕榈酰辅酶A，作为蛋白质S-棕榈酰化的酰基供体，可能促进NLRP3亚细胞运输和炎症小体组装。
5.2 脂质合成、细胞器重塑与炎症小体组装
NLRP3炎症小体激活依赖于亚细胞定位、细胞器通讯和膜结构变化。静息状态下NLRP3处于较低激活水平，受到ATP、晶体颗粒、脂质应激、线粒体损伤或溶酶体破裂等刺激后，NLRP3发生构象变化、亚细胞易位、NEK7结合、ASC招募和半胱天冬酶-1激活。内质网（ER）是脂质合成和膜蛋白加工的主要场所，也是炎症小体激活的重要膜支架。高尔基体及相关膜结构也参与NLRP3组装。
