基于解析拓扑指数与ADMET分析集成MCDM方法（TOPSIS和SAW）的乳腺癌治疗药物排序研究

《Frontiers in Bioinformatics》：Integration of resolving topological indices and ADMET analysis with MCDM methods (TOPSIS and SAW) for ranking breast cancer therapeutics

近期研究已确立化合物拓扑结构与其药代动力学性质之间的关联。吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）等参数是评估药物的关键。本研究将15种乳腺癌药物分子（他莫昔芬、elacestrant、氟维司群、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、alpelisib、伊沙匹隆、abemaciclib、capivasertib、ribociclib、neratinib和olaparib）转化为分子图，并利用Mβ-多项式计算解析拓扑指数。研究采用解析拓扑指数表征乳腺癌药物的分子结构，并构建定量结构-性质关系（QSPR）模型以预测其ADMET性质。研究流程包括计算解析拓扑指数、进行回归分析以确定显著指数，并将这些指数应用于多准则决策方法中以对药物进行排序。随后，研究人员基于计算所得指数和ADMET数据，采用决策方法（特别是逼近理想解排序法（TOPSIS）和简单加性加权法（SAW））对药物进行排序。模型结果显示，氟维司群、neratinib和ribociclib排名最高，而来曲唑和依西美坦排名最低。然而，该排序仅基于数学模型输出，不能准确反映临床结果。对比图显示两种方法之间存在高度一致性，支持了研究结果的稳定性。本研究展示了如何将化学图论与决策技术相结合，获得一个系统化、定量化的药物候选物评估与排序框架。该 methodology 可在未来研究中扩展到更大规模的数据集。

**论文解读：基于解析拓扑指数与ADMET分析集成MCDM方法的乳腺癌治疗药物排序研究**

**一、研究背景与问题**

乳腺癌是全球女性中最常见且最具挑战性的恶性肿瘤之一。其治疗策略多样，主要通过抑制激素合成、干预关键生理过程、改变信号转导通路或利用DNA修复缺陷等机制发挥作用。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的多种药物通过上述途径发挥抗肿瘤效应。然而，如何系统评估和优化这些候选药物的疗效与安全性仍是精准肿瘤学面临的重要问题。

化学图论利用图论方法解析分子结构，通过拓扑指数刻画分子的结构属性（如大小、分支和连接性），并将这些指数与物理化学性质及生物学活性相关联，形成定量结构-性质关系（QSPR）和定量结构-活性关系（QSAR）模型。Slater和Harary-Melter分别引入了度量维数（metric dimension）的概念，其基于“解析集（resolving set）”定义，可量化图中顶点在结构位置上的唯一可识别性。先前研究已证明度量维数及边度量维数作为分子描述符在评估结构独特性和药物相关性质方面的有效性。近年来，解析拓扑指数（Resolving Topological Indices，RTIs）的提出将解析集与基于度数的拓扑指标相结合，为结构表征提供了新的维度。尽管经典拓扑指数在QSPR研究中广泛应用，但标准描述符可能无法完全捕获分子的某些微观结构特征；此外，既往研究多聚焦于性质预测，缺乏将结构指数与药代动力学参数整合并进行多准则决策的系统框架。

**二、研究目的与意义**

本研究旨在构建一个集成的数学与决策框架：首先利用Mβ-多项式计算15种乳腺癌治疗药物的解析拓扑指数，其次建立QSPR模型以预测ADMET性质，最后采用多准则决策（MCDM）方法（TOPSIS和SAW）对药物进行系统排序。该方法的创新性在于将化学图论、统计建模与运筹学决策技术相结合，为药物候选物的理性筛选提供定量化工具。此框架可能扩展至更大规模数据集，推动计算辅助药物研发的精细化发展。

**三、关键研究方法**

研究选取15种FDA批准的乳腺癌治疗药物，涵盖激素调节剂（如他莫昔芬、氟维司群）、芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑、来曲唑）、微管抑制剂（伊沙匹隆）、激酶抑制剂（如alpelisib、ribociclib）及PARP抑制剂（olaparib）。主要技术路径包括：（1）采用暴力算法（Algorithm 1）计算每个分子图的全部最小解析集及度量维数β(G)；（2）基于解析度（resolving degree）计算Mβ-多项式，进而导出五个解析拓扑指数（βM₁(G)、βM₁^*(G)、βM₂(G)、βHM(G)、βF(G)）；（3）利用Python验证计算，pkCSM数据库获取ADMET数据（水溶性WS、Caco-2渗透性、皮肤渗透性SP、口服急性毒性ORAT、口服慢性毒性ORCT）；（4）采用二次回归分析建立QSPR模型；（5）利用熵权法确定各指标客观权重，结合TOPSIS与SAW方法对药物排序，MS Excel处理数据。

**四、研究结果**

**4.1 Mβ-多项式计算与解析拓扑指数**

研究人员为每一种药物分子图推导出Mβ-多项式的精确表达式。以他莫昔芬为例（|V|=28，|E|=30），Mβ多项式为10a⁵b⁵+14a⁴b⁵+6a⁴b⁴，进而计算得βM₁(G)=574、βM₁^*(G)=274、βM₂(G)=626、βHM(G)=2518、βF(G)=1266。所有15种药物的Mβ多项式及度量维数汇总于表5。三维表面图显示，解析指数对a和b值的变化呈现非线性响应，反映各分子在连接性和分支上的结构差异性，表明结构复杂性对理化与药代动力学性质的潜在影响。

**4.2 回归分析**

通过二次回归模型评估解析拓扑指数与ADMET性质的关联。结果表明：ORCT与所有指数呈中度相关（R值范围0.618-0.670），其中βM₁(G)表现最优（R²=0.4495，p=0.03）；ORAT与βM₁^*(G)相关性较强（R=0.578）；而WS、Caco-2、SP的R值普遍低于0.55，呈弱相关性。模型总体预测能力有限，仅ORCT具有中等预测精度，所有模型均达到统计显著性。

**4.3 结合QSPR与MCDM进行理性选择**

研究选取WS、Caco-2、SP、ORAT和ORCT五个ADMET指标，涵盖了药物溶解性、肠道吸收、经皮渗透及急慢性毒性等关键药代动力学与安全性维度。通过熵权法客观分配权重（W_j^*分别为0.213409、0.154894、0.210901、0.210563、0.210233），确保权重制定基于数据内在离散程度，避免主观偏差。

**4.4 基于TOPSIS的排序结果**

TOPSIS方法将WS、Caco-2、ORCT、ORAT视为效益型准则进行最大化处理，SP作为成本型准则进行最小化处理，通过计算各方案与正负理想解的欧氏距离获得相对贴近度C_i^*。结果显示：氟维司群（C_i^*=0.6496，排名1）、neratinib（0.4897，排名2）、ribociclib（0.4591，排名3）位列前三，而来曲唑（0.3501，排名15）和依西美坦（0.3522，排名14）排名最低。

**4.5 基于SAW的排序结果**

SAW方法通过计算各方案加权归一化值的总和S_i进行排序。结果显示：氟维司群（S_i=0.999999，排名1）、neratinib（0.628183，排名2）、ribociclib（0.563744，排名3）同样位列前三，与TOPSIS结果高度一致。两种方法的排名对比图示显示总体一致性良好。

**五、讨论与结论**

研究证明解析拓扑指数与ADMET性质之间具有可量化的关联性，QSPR模型可部分预测药物药代动力学参数。TOPSIS与SAW方法产生的排名具有良好的一致性，且排名结果与已发表的临床研究相吻合——例如ribociclib联合氟维司群可改善晚期ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的生存和延缓疾病进展，这验证了排序方法的有效性。

研究结论指出：通过化学图论与决策技术的整合，可获得一个系统化、定量化的药物候选物评估与排序框架。但需注意以下局限性：（1）所有数据均为计算机模拟或计算预测，缺乏实验和临床验证；（2）熵权法仅依据数据变异性分配权重，未考虑药理因素的生物学重要性；（3）暴力算法在分子图规模增大时计算耗时迅速增长，限制了其在更大分子系统中的应用。未来研究应纳入专家知识或生物学加权方法，扩展至更大规模数据集并探索新型拓扑指数，以进一步提升该框架的适用性和可靠性。