阿尔茨海默病与多发性硬化症灰质萎缩特征及其遗传关联：一项跨疾病研究

《Frontiers in Neuroimaging》：Grey matter atrophy signatures and their genetic associations: a trans-disease study of Alzheimer’s disease and multiple sclerosis

　　

摘要专业翻译 背景： 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）共享驱动神经退行性病变的神经免疫机制。由于缺乏跨疾病诊断标志物和共同治疗靶点，当前的临床干预主要局限于单一疾病策略。 目的： 绘制AD和MS中共同及疾病特异性的灰质（grey matter, GM）萎缩模式，并识别其遗传相关性。 方法： 研究人员对2001年至2024年间的大样本神经影像数据（2,070例MS对比1,625例健康对照，以及1,624例AD对比1,607例健康对照）进行了跨疾病荟萃分析，以绘制GM萎缩区域。采用跨样本偏最小二乘回归（partial least squares regression, PLSR），将艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）的基因表达谱与区域特异性GM萎缩模式相整合，实现跨尺度分析以识别神经退行性病变相关基因。 结果： 在未校正年龄的比较中，MS特异性萎缩定位于双侧背内侧丘脑核和前中央回，而AD特异性萎缩集中于双侧海马-杏仁核复合体。共同萎缩模式见于双侧颞上回、岛叶、后扣带回、杏仁核及纹状体组成部分。研究人员鉴定了834个基因，其空间表达模式与AD和MS的共同GM萎缩模式相关，包括PLS2+和PLS2?亚组，涵盖免疫稳态失衡、细胞应激反应及神经代谢/功能调节等生物学过程。 结论： 研究结果确立了共享的皮层-边缘系统-纹状体萎缩作为AD和MS中关键的神经退行性病变交汇节点。所鉴定的基因-影像特征为潜在的通路特异性机制提供了见解，并可能为未来双重疾病干预的治疗靶点发现提供信息。

论文主体内容专业总结

引言

AD和MS是两种影响中枢神经系统的常见神经疾病。随着MS患者预期寿命的延长，衰老及年龄相关神经退行性疾病（如AD）日益受到关注。尽管两者在流行病学和病理生物学上存在根本差异，但AD和MS共享部分临床和病因学特征。例如，AD患者早期可能出现视觉空间缺陷，而老年MS患者更常出现学习和记忆障碍，这些认知表现在MS中可能与AD相似。尸检研究显示MS和AD均存在显著的皮层小胶质细胞激活，且激活模式高度相似；部分MS病例中也发现了AD型病理改变，包括β-淀粉样斑块和神经原纤维缠结。近期证据表明MS中的髓鞘损伤通过共享分子机制与AD发病机制相交汇。环境因素（如HSV-1等病毒感染）、神经炎症、线粒体改变、能量缺乏以及细胞或淋巴组分失调等共同因素可能同时促成两种疾病。GM萎缩是神经影像研究中可靠的神经退行性病变生物标志物。在AD中，海马和内嗅皮层体积减少出现较早，随后逐渐扩展至其他区域；而MS则以更广泛和多变的脑萎缩为特征，偏好丘脑和深部GM等特定区域。识别两者的共同GM萎缩模式并解析其转录组相关性，有助于揭示不同病因下共享区域易感性的分子基础。此外，大规模全基因组关联研究已分别识别了AD和MS易感性相关遗传位点，近期发现的AD与MS共享遗传位点进一步提示共病可能性。

材料与方法

研究处理流程如图1所示。所有数据均来自公开、去标识化的数据库，无需IRB批准和患者知情同意。研究未在PROSPERO前瞻性注册。检索策略为在PubMed中检索2001年1月至2024年12月的文献，关键词包括（1）多发性硬化症或MS、基于体素的形态测量学（voxel based morphometry, VBM）、萎缩、灰质或GM；（2）阿尔茨海默病或AD、VBM、萎缩、GM。纳入标准包括：报告Talairach/Tournoux或蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）坐标的显著GM簇峰值坐标；采用VBM评估全脑GM萎缩；患者（AD或MS）与健康对照（healthy control, HC）的比较；年龄大于18岁的成人受试者。排除标准包括：2000年前发表的研究；未报告坐标或无法获取全文；样本量少于9例；数据与其他发表文献重叠；仅限特定感兴趣区（region of interest, ROI）分析；非独立分析。两名研究人员独立筛选文献，分歧由资深研究员裁决。荟萃分析采用基于种子点的映射（Seed-based Mapping, SDM）v6.22进行，以峰值坐标为分析基础。Talairach坐标通过icbm2tal工具转换为MNI空间。SDM中半高全宽设为20 mm。统计阈值为未校正体素水平p<0.005、峰值高度Z≥1、簇范围≥10体素。使用Jülich脑图谱概率图通过SPM解剖工具箱进行细胞构筑区分配。结果稳健性通过簇水平阈值自由簇增强（threshold-free cluster enhancement, TFCE）分析（family-wise error, FWE校正，p<0.005）、全脑体素级jackknife敏感性分析和Egger回归检验评估。为识别AD和MS的共同GM萎缩区域，计算亚组对比荟萃分析图谱的重叠p值，连接分析体素水平阈值设为p<0.0025。为理解共同GM萎缩的认知相关性，使用Neurosynth平台进行GM萎缩Z图与各认知域脑激活图之间的跨样本空间相关分析。采用PLSR模型识别与荟萃分析所得GM萎缩图谱空间相关的基因表达模式。基因表达数据来自AHBA数据集。以每个AHBA组织样本的MNI坐标为中心取4 mm半径球体，提取荟萃分析Z图中的平均Z值，使每个组织样本同时具有基因表达谱和空间对应的GM Z值。标准化后的样本-基因表达矩阵作为预测矩阵，对应的标准化GM Z值作为响应变量进入PLSR。估计五个PLS成分并按对GM萎缩图谱的方差解释进行排序，选择解释方差超过10%且通过置换检验（p<0.05）的成分。采用bootstrap技术评估基因贡献的显著性，基因权重除以bootstrap标准误进行归一化并排序。最终仅Bonferroni校正p<0.05的显著基因（Z值为正和负）用于后续功能注释分析。为处理空间自相关（spatial autocorrelation, SA），采用Burt等人提出的空间约束零模型，通过BrainSMASH软件生成保留经验荟萃分析Z图空间自相关结构的替代GM图，重复PLSR过程1,000次构建空间零分布。对与AD和MS共同GM萎缩模式空间相关的基因进行多种富集分析。首先采用基因类别富集分析（gene category enrichment analysis, GCEA）工具箱识别生物学过程（biological process, BP），构建空间脑表型-空间集合零分布以减少SA相关假阳性偏倚。使用基因本体论（Gene Ontology, GO）术语层级和智人注释文件，正负Z值基因分别进行富集分析。基因载荷通过计算单个基因表达值与PLSR得分的Spearman相关确定，采用1,000次SA保留置换检验，p<0.05为显著。同时分别进行京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）通路富集分析，FDR校正q值0.05为显著富集。此外，使用在线细胞类型特异性表达分析（cell type-specific expression analysis, CSEA）工具进行细胞和区域特异性表达分析，报告通过Benjamini-Hochberg FDR校正（q<0.05）的显著细胞类型和区域。

结果

荟萃分析共纳入84篇文献，其中34篇与MS相关（2,070例MS患者和1,625例HC），50篇与AD相关（1,624例AD患者和1,607例HC）。与HC相比，MS患者表现出广泛的GM萎缩，涉及双侧丘脑、纹状体（尾状核和壳核）、岛叶、颞后外侧皮层、感觉运动皮层和扣带皮层，以及左侧距状裂、右侧梭状回和右侧直回的局灶性GM萎缩。FWE校正后右侧丘脑、左侧尾状核、左侧后扣带回和右侧中央后回仍显著。细胞构筑学映射显示右侧中央后回峰值以63.7%的概率归属于Area 3b。与HC相比，AD患者同样表现出广泛的GM萎缩，包括双侧内侧颞叶（海马和海马旁回）、后扣带皮层、岛叶、内侧和颞后外侧皮层、缘上回和角回及额上回，以及双侧丘脑前部和纹状体（左侧壳核和右侧尾状核）的局灶性GM萎缩。FWE校正后右侧海马旁回和左侧海马仍显著。细胞构筑学映射将左侧海马峰值以52.5%的概率归属于CA1亚区，右侧海马旁回峰值以51.0%的概率归属于杏仁核外侧基底群（laterobasal, LB）。所有结果均通过jackknife敏感性分析显示稳健可重复性，且无发表偏倚（Egger检验p>0.05）。在未校正年龄的分析中，与AD相比，MS患者表现出双侧背内侧丘脑核和双侧前中央回的GM萎缩。细胞构筑学水平上，右侧前中央回峰值以71.7%的概率归属于Area 3b，左侧前中央回峰值以58.8%的概率归属于Area 4a。而与MS相比，AD患者表现出双侧海马、双侧杏仁核、左侧梭状回、左侧角回和右侧缘上回的优先GM萎缩。细胞构筑学映射进一步识别了右侧杏仁核峰值的LB杏仁核（47.5%）和右侧海马峰值的海马CA1（54.4%）。校正年龄后，与AD相比，MS患者在右侧前中央回和左侧中央后回表现出更大的GM损失；AD患者在左侧缘上回比MS患者表现出更大的GM损失。AD和MS的重叠GM萎缩区域见于皮层区域，包括双侧颞上回、双侧岛叶、双侧后扣带皮层和右侧直回，以及皮层下核团，包括双侧杏仁核和纹状体（左侧壳核和双侧尾状核）。共享GM萎缩模式中宏观解剖标记为右侧额上回的峰值以65.5%的概率归属于细胞构筑学Area s32。通过将GM萎缩图谱与Neurosynth中认知术语的脑激活图谱关联，排名前20的术语描绘了跨模态认知架构，涵盖言语产生、知觉整合（听觉处理、面部识别）、情感-躯体调节（疼痛感知、情绪调节）、运动-认知界面（运动、决策）。PLS1和PLS2分别解释了13.76%和13.10%的方差，但仅PLS2在空间自相关保留置换检验中达到显著（PLS1，p=0.402；PLS2，p=0.019），因此保留PLS2进行后续分析。PLS2得分与重叠GM萎缩区域的Z评分呈空间显著正相关（Spearman r=0.37，p=0.001，SA校正置换检验，1,000次置换）。共鉴定834个基因的表达与AD和MS共同GM萎缩显著相关，根据PLS2标准化权重分为两组：正集290个基因（PLS2⁺；Z值>0）和负集544个基因（PLS2^?；Z值<0）。正集基因在89个BP项中显著富集（未校正p<0.05），主要涉及细胞和分子过程、DNA修复、凋亡和细胞存活、免疫应答和信号通路、发育和形态发生、蛋白质和细胞动力学；并在纹状体中显著表达（q<0.05，FDR校正）。负集基因在101个BP项中显著富集（p<0.05），主要涉及表观遗传调控和染色质修饰、维生素代谢、免疫应答和炎症调节、发育和分化、代谢和细胞过程、细胞信号传导和刺激应答、神经和感觉过程、应激反应和细胞存活、免疫和炎症应答、发育和形态发生；并在免疫细胞、皮层Pnoc⁺神经元、缰核和下丘脑中特异性表达（q<0.05，FDR校正）。KEGG通路富集分析与GO结果具有生物学一致性，汇聚于四个核心主题：神经退行性损伤、免疫-炎症调节、能量代谢稳态和突触-轴突维持。

讨论

本研究报告的AD和MS共同GM萎缩区域包括双侧颞上回、后扣带皮层、杏仁核、岛叶、右侧直回和纹状体。这些区域大多是听觉/语言网络和情绪处理网络的关键组成部分。这些网络回路因结构退行性病变而中断，构成了两种疾病跨疾病认知损伤的共同神经基础。在语言/听觉网络中，颞上回作为听觉信号处理的主要枢纽区域，其萎缩在两种疾病中均直接损害听觉信息完整性。MS中听觉通路病变导致神经信号传导功能障碍，表现为感音神经性听力损失；而AD中神经元丢失和功能异常损害语义编码，导致听觉-言语学习缺陷。在情绪处理网络中，核心回路包括双侧杏仁核、岛叶、眶额皮层和纹状体。这些区域的结构改变在AD和MS中均持续损害情绪识别和调节。杏仁核萎缩表现出跨疾病一致性：在MS中预测恐惧/愤怒识别缺陷，在AD中与情绪处理损伤相关。眶额皮层功能障碍进一步加剧情绪紊乱。纹状体作为协同调节器，其体积减少与MS抑郁风险相关，其萎缩也导致AD情绪处理缺陷。值得注意的是，共同萎缩区域的病理驱动神经基础因疾病性质而异。未校正分析中识别的一些区域差异（特别是涉及丘脑和海马-杏仁核区域）在年龄校正后被削弱，表明年龄对观察到的疾病间差异有部分贡献。两种疾病均导致颞上回萎缩，但通过不同的病理机制：MS通过炎性脱髓鞘损伤进一步破坏听觉信息的高级处理，而AD相关的神经元功能障碍和皮层萎缩与tau沉积更密切相关。此外，MS和AD可能因其不同的病理基础而涉及不同的神经回路重组模式。这些发现对临床转化具有重要意义。颞上回萎缩可能与MS和AD的听觉和语言功能障碍相关，针对杏仁核、岛叶、眶额皮层和纹状体回路的神经调控可能同时改善两种疾病的情绪症状。在遗传关联方面，PLSR识别了其空间分布与GM萎缩空间模式相关的基因表达模式。PLS2⁺基因集主要汇聚于细胞如何应对内/外应激（特别是基因组损伤和代谢/能量挑战），并通过协调DNA稳定性维持、细胞周期阻滞、代谢重塑和质量控制（线粒体自噬/凋亡）等机制决定细胞命运（修复、存活或死亡）。在AD和MS的共同萎缩区域，这些防御机制的失效加速神经退行性病变（神经元、轴突、突触）并诱导严重的线粒体功能障碍。轴突能量缺乏导致转运障碍并促进细胞死亡；少突胶质细胞中线粒体损伤与凋亡相关。AD中线粒体密度降低提示氧化应激负担。值得注意的是，PLS2⁺基因在适应性免疫细胞分化/激活通路（B/T细胞）中也显著富集。MS的核心病理是自身免疫炎症介导的髓鞘破坏，而PLS2⁺基因富集的免疫细胞激活和迁移通路是炎症的关键驱动因素。相反，PLS2^?基因在功能上以负性调节免疫应答（特别是炎症）、免疫细胞亚群特化以及维持细胞增殖和遗传物质稳定性等基本过程为特征，表现为主动抑制过度炎症、塑造免疫微环境、维持基本细胞功能，并通过表观遗传修饰和调控性分泌/转运实现长期调节。

局限性

本研究存在若干局限性。第一，空间相关分析使用了AHBA的死后基因表达数据和荟萃分析Z图的神经影像数据，可能遗漏具有显著个体间变异性的基因，观察到的关联应被解释为规范性基因表达模式与疾病相关GM萎缩之间的空间关系，而非患者中差异基因表达或所识别基因对GM萎缩直接因果效应的证据。第二，MS临床亚型具有不同的神经生物学特征，其遗传异质性可能影响结果。第三，MS（20-40岁）和AD（≥65岁）的典型发病年龄差异显著，可能混淆研究结果。第四，由于AD和MS具有不同的原发性神经病理机制，本研究中通过跨疾病分析识别的共享GM萎缩区域和转录组模式可能代表不同疾病过程诱导的表型结果，而非AD和MS共享致病机制的证据。此外，研究结果不能用于临床诊断，AD和MS各有独立的临床诊断标准，本研究结果不能替代现有诊断体系。

结论

本研究在跨疾病队列中提出了一个神经影像-遗传学框架。研究结果提供了AD和MS神经影像数据的全面荟萃分析，并识别了共享的皮层-边缘系统-纹状体萎缩作为关键的神经退行性病变交汇结构。