《Discover Public Health》：Assessing sexual risk compensation following medical male circumcision in Zambia through a matched pseudo cohort analysis of nationally representative survey data
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背景：医疗男性包皮环切（medical male circumcision, MMC）是一项已确立的HIV预防干预措施，但人们仍担心接受包皮环切男性在手术后可能采取更高风险性行为。观察性研究证据不一致，部分原因是许多分析未能充分区分包皮环切前发生的行为与之后发
背景：医疗男性包皮环切（medical male circumcision, MMC）是一项已确立的HIV预防干预措施，但人们仍担心接受包皮环切男性在手术后可能采取更高风险性行为。观察性研究证据不一致，部分原因是许多分析未能充分区分包皮环切前发生的行为与之后发生的行为。本研究评估了MMC与后续性行为之间的关联，同时展示如何调整基于人群的横断面调查数据以应对这一时间性挑战。
方法：研究人员分析了2024年赞比亚人口与健康调查（Zambia Demographic and Health Survey, ZDHS）的国家代表性数据，纳入报告包皮环切状态的15–59岁男性。研究人员采用匹配伪队列（matched pseudo-cohort）框架，根据包皮环切年龄重建时间顺序，将接受过医疗包皮环切男性与未包皮环切男性进行比较。应用倾向评分重叠加权（propensity score overlap weighting）以提高包皮环切与未包皮环切男性之间的可比性，并使用纳入重叠权重并考虑复杂调查设计的logistic回归模型估计比值比（odds ratio, OR）。包皮环切后发生的性行为结局包括最近一次性交时未使用安全套、过去12个月有多个性伴侣、自我报告的性传播感染（sexually transmitted infection, STI）症状以及性风险行为复合指标。
结果：分析纳入9,609名男性，其中33.3%接受过医疗包皮环切。MMC与最近一次性交时未使用安全套的较低比值比相关（调整比值比[adjusted odds ratio, aOR]=0.75，95%置信区间[confidence interval, CI]：0.67–0.85，p<0.001），并与报告至少一种组成性风险指标的较低比值比相关（aOR=0.83，95%CI 0.72–0.95，p=0.008）。MMC与过去12个月有两个或以上性伴侣、自我报告STI症状或至少两种组成性风险指标均无关联（所有p>0.050）。
结论：在这项基于人群的研究中，在加权方案定义的重叠人群中，MMC在常规项目条件下与更高性风险无关。这些发现表明没有行为风险补偿的证据，并说明在分析横断面调查数据中的行为结局时明确处理时间性的价值。
研究背景与问题：医疗男性包皮环切（medical male circumcision, MMC）自世界卫生组织（World Health Organization, WHO）和联合国艾滋病规划署（Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS）于2000年代中期认可后，成为撒哈拉以南非洲HIV联合预防策略的关键组成部分。其依据是自愿医疗男性包皮环切（voluntary medical male circumcision, VMMC）可将女性向男性HIV传播减少约60%。WHO继续推荐VMMC作为高流行环境中青少年男孩和成年男性综合HIV预防规划的有效补充。尽管MMC对HIV预防的生物学效力已确立，但持续存在担忧：包皮环切男性可能自认部分受保护，从而采取更高风险性行为，即行为风险补偿（behavioural risk compensation）。观察性研究证据并不一致。部分基于人群和队列分析报告包皮环切后无保护性行为或多性伴未出现有意义增加，其他研究则提示包皮环切男性中存在中度至显著的风险性行为。异质性的关键限制在于观察性研究设计中对性行为的分析处理，而非数据来源本身。许多MMC与HIV相关结局的观察性分析将调查时点测量的性行为作为回归模型协变量，隐含假定这些行为先于包皮环切并独立影响包皮环切接受和后续结局。从因果推断角度看，许多此类行为可能发生在包皮环切后，属于暴露后结局或中介路径，而非混杂因素。对此类变量进行条件调整可引入治疗后偏倚（post-treatment bias），扭曲效应估计，并促成观察性发现与随机试验和前瞻队列证据之间的表面不一致。数学模型是另一途径，但其通常需要包皮环切前后纵向数据、对未包皮环切男性的可比随访、重复测量、时间信息以及参数化、校准和验证；这些输入不易获得，前瞻性生成耗时且耗费资源，若无这些输入则模型过度依赖未获支持的假设。因此研究人员寻求更可行和及时的替代方案。人口与健康调查（Demographic and Health Survey, DHS）系统提供关于男性包皮环切状态和性行为的国家代表性数据，部分环境中还包括HIV生物标志物结果，可用于大规模检查包皮环切后风险行为。当DHS中有医疗包皮环切年龄时，可构建匹配伪队列，使包皮环切与未包皮环切男性的随访时间对齐，实现更合理的时间顺序。该思路符合利用观察性数据模拟目标试验的因果推断努力。尽管有潜力，少有研究采用匹配伪队列结合调查加权和生物标志物关联来研究包皮环切后行为结局。本研究中，研究人员从DHS数据构建匹配伪队列，评估医疗包皮环切男性术后性行为模式。虽然DHS有HIV生物标志物数据，本分析仅关注行为结局。通过明确以包皮环切年龄为基线、对齐暴露组随访时间并将行为作为结局，研究人员旨在提供方法学稳健证据，说明MMC在真实项目条件下是否与性风险补偿相关。
研究开展与结论及意义：研究人员使用2024年ZDHS数据，纳入15–59岁报告包皮环切状态的男性，排除报告传统包皮环切者以及包皮环切状态或基线年龄缺失者。暴露为MMC，定义为由受训医疗提供者在正式卫生保健场所实施的包皮环切。研究人员构建1:2匹配伪队列，每名医疗包皮环切男性精确匹配当前年龄相同的2名未包皮环切男性，以包皮环切年龄作为共同基线年龄，排除随访不足1年者。倾向评分模型以logistic回归纳入年龄、地区、宗教、城乡居住、教育程度和家庭财富五分位。采用重叠加权并与DHS抽样权重相乘、归一化，使用纳入重叠权重并考虑复杂调查设计的logistic回归估计比值比，并进行E值（E-value）敏感性分析。最终纳入9,609名男性，其中3,203名（33.3%）医疗包皮环切。结果显示，在重叠人群中，MMC与最近性交未使用安全套较低几率相关，与至少一种组成性风险指标较低几率相关；与两个或以上性伴侣、自报STI症状或至少两种组成性风险指标无关联。结论为在重叠人群中未发现MMC后行为风险补偿，说明横断面人群调查在使用尊重时间性并避免治疗后偏倚的因果框架时可密切接近基准试验结论。其意义在于增强对DHS数据用于当代HIV预防评估的信心，并支持继续将MMC整合入联合预防策略。
关键技术方法：数据来自2024年ZDHS，全国代表性横断面调查，样本为15–59岁男性。暴露为MMC，以自报包皮环切年龄为基线。构建匹配伪队列：每名包皮环切男性精确匹配当前年龄相同的2名未包皮环切男性，排除传统包皮环切、缺失及随访不足1年者。倾向评分模型以logistic回归纳入年龄、地区、宗教、城乡居住、教育、家庭财富五分位。采用重叠加权，与DHS抽样权重相乘并归一化。效应估计用纳入重叠权重并考虑分层、整群和抽样设计的调查加权logistic回归，计算OR和aOR；用Rao-Scott设计调整F检验比较患病率；用标准化均数差（standardised mean difference, SMD）评估平衡；用E值评估未测量混杂；SAS 9.4分析。
研究结果：
3.1 研究人群与基线特征：通过匹配伪队列构建及加权前后比较，最终队列为9,609名男性，其中6,406名（66.7%）未包皮环切，3,203名（33.3%）医疗包皮环切。由于精确匹配当前年龄并指定共同基线年龄，两组基线年龄接近：平均基线年龄均为16.5岁，中位数和四分位距相同，组间差异不显著（p=0.460）。平均随访时间未包皮环切男性为11.2年，包皮环切男性为11.1年（p=0.926）；5–9年类别在两组中占比最大，随访类别总体分布无显著差异（p=0.663）。总体平均年龄为27.7岁。加权前，包皮环切男性更可能居住在城市、具有中等或更高教育、处于最富财富五分位。重叠加权后，所有基线协变量分布接近，例如城市居住的重叠加权比例为54.6%对54.5%，最富五分位为25.7%对26.4%。说明匹配和加权后两组具有可比性。
3.2 性行为结局的患病率：通过调查调整交叉表估计，加权前未使用安全套在未包皮环切男性中为74.6%，在包皮环切男性中为66.9%；重叠加权后为72.0%对66.9%，组间差异显著（Rao-Scott p<0.001）。过去12个月有两个或以上性伴侣加权前为17.6%对16.6%，重叠加权后为15.4%对15.5%，无组间差异（p=0.912）。自报STI症状在9,539名男性中有714名（未加权7.5%），重叠加权患病率为7.3%对7.6%，无差异（p=0.670）。至少一种组成性风险指标（SRBI≥1）加权前为81.6%对77.1%，重叠加权后为79.9%对77.0%（p=0.018）。至少两种组成性风险指标（SRBI≥2）加权前为21.9%对18.7%，重叠加权后为19.1%对18.4%（p=0.569）。由此得出，包皮环切与未使用安全套和至少一种组成性风险指标患病率较低相关，其他结局无差异。
3.3 MMC与性行为之间的重叠加权关联：通过重叠加权调查调整logistic回归，MMC与最近性交未使用安全套较低几率相关（OR=0.785，95%CI 0.699–0.883，p<0.001）。MMC与两个或以上性伴侣无关（OR=1.008，95%CI 0.879–1.156，p=0.912），与自报STI症状无关（OR=1.042，95%CI 0.868–1.251，p=0.659）。MMC与至少一种组成性风险指标较低几率相关（OR=0.845，95%CI 0.735–0.972，p=0.018），但与至少两种组成性风险指标无关（OR=0.958，95%CI 0.827–1.111，p=0.569）。说明在重叠人群中，MMC未见更高性风险，且在安全套使用和任一风险指标上呈较低风险。
3.4 协变量调整的重叠加权结局模型：通过进一步纳入年龄、地区、宗教、居住地、教育、财富五分位的重叠加权调查调整模型，MMC仍与未使用安全套较低几率相关（aOR=0.753，95%CI 0.668–0.850，p<0.001），并与至少一种组成性风险指标较低几率相关（aOR=0.825，95%CI 0.715–0.951，p=0.008）。MMC与两个或以上性伴侣（aOR=1.014，95%CI 0.883–1.163，p=0.848）、自报STI症状（aOR=1.046，95%CI 0.868–1.259，p=0.637）、至少两种组成性风险指标（aOR=0.937，95%CI 0.808–1.086，p=0.388）无关联。结论与边际模型一致。
3.5 重叠加权的诊断评估：通过倾向评分分布和标准化均数差评估，加权前两组倾向评分中心趋势不同，包皮环切男性估计概率更高，但分布广泛重叠，存在共同支持区域。加权前多个协变量不平衡，绝对SMD超过0.20；最大不平衡为城市居住0.393、西部省0.376、最富财富五分位0.329、小学教育0.337。加权后，分类协变量绝对SMD为0.000–0.027；城市居住降至0.003，西部省降至0.006，最富五分位降至0.016；所有协变量绝对SMD低于0.10。说明重叠加权显著改善基线协变量平衡。
3.6 对未测量混杂的敏感性：通过E值分析，未使用安全套E值为1.57；两个或以上性伴侣E值为1.09；自报STI症状E值为1.17；SRBI≥1 E值为1.44；SRBI≥2 E值为1.22。解释为未测量混杂需与暴露和结局均具有相应强度关联，才能完全解释观察关联；除安全套结局外，其他结局稳健性弱至中等。
讨论总结：讨论指出，本研究利用ZDHS国家代表性数据，通过包皮环切年龄重建时间顺序，并在匹配伪队列中应用重叠加权，处理了观察性MMC评价中的核心方法学挑战，即将包皮环切后性行为误分类为基线混杂因素。伪队列框架依赖若干假设：匹配未包皮环切男性在指定基线年龄符合包皮环切条件，代表反事实暴露状态；因果解释依赖混杂因素充分测量；基于年龄而非日历时间，残余出生队列效应不能完全排除。设计实现基线和累积随访时间可比，限制年龄结构和暴露后时间差异所致混杂。行为结局总体未显示包皮环切男性更高风险，未有多性伴、STI症状或复合指标更高；不支持行为风险补偿，与早期随机试验和前瞻队列一致，并扩展至当代基于人群项目环境。较低的未使用安全套可能反映现代VMMC项目纳入HIV预防咨询和风险降低信息，若干东部和南部非洲项目评估和队列研究报告包皮环切后安全套使用稳定或改善；其他结局无关联与系统综述和人群分析一致。方法学贡献在于说明观察性分析为何常难复现试验结果，以及如何用现有调查数据解决：显式重建时间性，将性行为作为暴露后结局而非基线混杂，重叠加权聚焦基线可比男性并避免极端逆概率权重不稳定；应用现代因果工具后观察性估计接近随机和前瞻队列结论。当代项目背景不同，包括抗逆转录病毒治疗覆盖、HIV检测扩大、男性气质和性风险规范演变；近期综述、队列和建模研究强调行为反应依赖情境并可能随时间变化，但尊重时间顺序时未见MMC后行为风险补偿。对未来数学建模，这些估计不是人群水平预测，也不能确定因果；可用于行为假设，少或无行为变化作为主情景，轻微保护变化和增加风险作为替代；重叠加权患病率可指导风险状态分布，调整估计和CI可定义情景范围；不应视为转移概率，E值不是模型参数；未来纵向证据可提供转移率。对研究和监测，研究强调在横断面调查中处理时间性和治疗后偏倚的价值，框架可用于HIV检测、暴露前预防等记录首次暴露年龄的干预；未来可用贝叶斯证据综合或结合常规卫生信息系统加强因果推断；支持DHS作为累积因果证据组成部分，而非仅描述或确证来源。优势包括大国家代表性样本、有向无环图（directed acyclic graph, DAG）指导因果框架、协变量平衡诊断、复杂调查设计、边际和调整模型一致、E值敏感性。局限包括排除无匹配包皮环切男性可能选择偏倚，排除者更年轻、更近包皮环切、随访短，因此主要反映至少随访1年者，可能不推广到近期包皮环切队列；残余未测量混杂；包皮环切状态、年龄和性行为自报有回忆错误和社会期望偏倚；包皮环切状态误分类或性行为差异报告可能发生；效应适用于重叠人群，不推广到极高或极低包皮环切倾向男性。缓解措施包括排除者主要年龄和随访时间不同，社会经济地理相似；重叠加权达到良好平衡；结果稳健。研究结论部分翻译：本研究发现，在重叠人群中，与未包皮环切男性相比，没有证据表明包皮环切男性性风险行为增加。相反，在匹配伪队列所代表的重叠人群中，MMC与未使用安全套以及任何报告性风险行为的较低比值比相关，同时与多个性伴侣或STI症状无关联。除这些实质性发现外，该研究表明，当使用尊重时间性并避免治疗后偏倚的因果框架进行分析时，横断面人群调查可以密切近似基准试验结论。这一方法学见解增强了对使用DHS数据进行当代HIV预防评估的信心，并支持将MMC继续整合入联合预防策略。
