KRAS通过腺苷代谢轴驱动肿瘤免疫逃逸及其治疗靶向策略

《Molecular Cancer》：Oncogenic KRAS drives immune evasion through adenosine metabolic reprogramming mediated by NT5E and ADA

　　**摘要****背景**KRAS突变癌症通常对免疫治疗产生耐药性，是临床上面临的重大挑战。肿瘤性KRAS促进免疫逃逸的代谢机制目前仍不明确。**方法**我们利用可诱导的KRAS细胞模型、人类肿瘤标本和同源小鼠模型，结合代谢组学分析、免疫-肿瘤共培养实验和体内治疗研究，阐明了KRAS如何重塑肿瘤免疫微环境。通过液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）定量腺苷代谢水平，采用流式细胞术和免疫组织化学评估免疫浸润情况，并通过遗传学、酶学和药理学方法评估治疗靶向效果。**结果**我们鉴定出腺苷积累是KRAS驱动免疫逃逸的关键代谢机制。肿瘤性KRAS通过BRAF依赖性地上调胞外5′-核苷酸酶（NT5E）协同增加腺苷的产生，同时通过AKT介导地下调腺苷脱氨酶（ADA）抑制腺苷的清除。这些互补性的改变导致肿瘤微环境中腺苷的病理性积累，从而损害T细胞功能并促进免疫逃逸。基因沉默NT5E或使用ADA纳米颗粒进行酶学耗竭腺苷，可恢复抗肿瘤免疫并增强PD-1阻断在体内的疗效。其机制在于，ADA将免疫抑制性代谢物腺苷转化为免疫刺激性代谢物肌苷，从而重塑肿瘤免疫微环境。此外，药理学抑制腺苷受体A2AR通过同时增强免疫激活和直接损害KRAS驱动癌细胞的活性，在体内抑制肿瘤生长。**结论**本研究揭示了一条此前未被认识的由KRAS控制的腺苷代谢轴，该轴驱动免疫逃逸。通过补充ADA、抑制NT5E或阻断A2AR来靶向该通路，是一种克服免疫治疗耐药性的合理策略，有望改善KRAS驱动癌症的临床结局。