综述：TEAD转录因子在Hippo信号通路与癌症进展中的分子机制、功能依赖性差异及靶向治疗策略综述

《Molecular Cancer》：Targeting TEAD in cancers: paralog-specific biology, resistance and therapeutic opportunities

　　

摘要

TEA结构域转录因子TEAD1至TEAD4将Hippo信号通路与被调控组织稳态及癌症进展的转录程序整合在一起。其活性受共因子结合、棕榈酰化、染色质组织和胞外信号的调控，从而形成因肿瘤谱系和细胞状态而异的治疗脆弱性。本综述探讨了TEAD的分子架构、生理功能以及假基因特异性生物学，同时涵盖了NF2/Merlin和Hippo激酶级联的经典调控机制，以及机械信号、致癌信号、代谢和低氧等非经典输入途径。文中特别关注了YAP1和TAZ与TEAD之间的差异性相互作用，以及替代共因子对转录输出的贡献。在各类癌症中，现有证据区分了强烈依赖YAP1/TAZ-TEAD轴的肿瘤（以NF2缺失的间皮瘤为代表）与通路支持肿瘤可塑性、免疫逃逸和治疗抵抗或可能抑制肿瘤生长的情况。这些差异表明，仅凭TEAD表达或通路激活并不足以确立功能依赖性，也无法可靠预测治疗反应。治疗策略包括TEAD脂质口袋抑制剂、YAP1/TAZ-TEAD相互作用破坏剂、降解剂、共因子转换化合物以及YAP1靶向寡核苷酸。VT3989在间皮瘤中的早期临床结果支持了TEAD抑制的治疗潜力，同时也凸显了患者选择、获益持续性及肾脏耐受性等方面的未解决问题。临床开发的重点包括TEAD依赖性的功能性生物标志物、靶点结合的药效学确认以及基于明确耐药机制的联合用药方案。未来进展将取决于将这些机制层面的洞察转化为在适当选择的患者中，以可耐受的暴露水平实现持久的抗肿瘤疗效。