《Drug Delivery and Translational Research》：The first formulation tailored for intraperitoneal delivery as a pressurised aerosol (PIPAC): doxorubicin-cisplatin as a fixed, ready-to-use drug combination
编辑推荐：
加压腹腔内气溶胶化疗（Pressurised Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy, PIPAC）是一种用于治疗腹膜转移的新型药物递送系统。目前尚无针对PIPAC的特异性制剂，PIPAC条件下的稳定性数据缺乏，且相关药物均为
加压腹腔内气溶胶化疗（Pressurised Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy, PIPAC）是一种用于治疗腹膜转移的新型药物递送系统。目前尚无针对PIPAC的特异性制剂，PIPAC条件下的稳定性数据缺乏，且相关药物均为超说明书使用。85%的PIPAC操作采用阿霉素（Doxorubicin, DOX）与顺铂（Cisplatin, CIS）联合方案。本制剂的开发遵循试验用药品档案（Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD）要求，涵盖组成、生产工艺与控制、活性成分及辅料表征、使用中及长期稳定性，以及临床前验证（包括可喷雾性及腹膜组织中的剂量等效性）。该药物组合符合既定药学规格，形成一种稳定、即用型水溶液，含0.131 mg/mL DOX与0.656 mg/mL CIS，溶剂为0.9%氯化钠，pH调节至4.4–4.5。生产工艺具有可放大性，pH、渗透压及纯度均受控，包装确保避光。表征结果确认其稳定性、适宜黏度及理化完整性。采用CapnoPen?装置进行的可喷雾性测试证实雾化一致，且无药物-装置不相容性。200 mL体积可实现最佳组织摄取及最低气溶胶沉降，优于100 mL体积并与参照药物相当。DOX与CIS的组织生物利用度与分别给药相当。可用性研究显示，该制剂简化了操作流程、减少了设备需求并降低了暴露风险。稀释后溶液在室温下可稳定达30小时，而未稀释原液在5 °C下的长期稳定性可保持DOX达9个月、CIS达60个月。研究人员开发了一种专为PIPAC治疗设计的可喷雾DOX-CIS制剂。总体而言，该DOX-CIS组合符合PIPAC应用的预设质量、性能及稳定性标准。
论文解读：面向PIPAC的固定剂量阿霉素-顺铂即用型复方制剂的开发与系统评价
一、研究背景与问题提出
腹膜转移（peritoneal metastases, PM）是腹腔内肿瘤细胞脱落并播散至腹膜腔后形成的严重并发症。由于血-腹膜屏障的存在，经全身途径给药的抗肿瘤药物难以在腹膜腔内达到有效治疗浓度，导致PM患者预后较差。腹腔内（intraperitoneal, IP）给药可在肿瘤局部实现更高药物浓度，同时降低全身暴露及相关毒副作用，因此具有明确的药理学优势。加压腹腔内气溶胶化疗（Pressurised Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy, PIPAC）是一种新型IP给药技术，通过微创腹腔镜手术将加压雾化的化疗药物喷入腹腔，借助12–15 mmHg的人工静水压梯度增强药物经对流进入组织的摄取。气溶胶微滴直径约30 μm，相比液体溶液可优化药物分布均匀性，从而改善治疗窗并允许降低给药剂量。在PIPAC所用药物中，阿霉素（Doxorubicin, DOX）与顺铂（Cisplatin, CIS）的联合方案应用最为广泛，约占全部PIPAC操作的85%，这一组合在热腹腔化疗（Hyperthermic IntraPeritoneal Chemotherapy, HIPEC）中已有数十年应用经验，并对化疗耐药肿瘤显示出协同效应。然而，目前尚无PIPAC特异性制剂，PIPAC条件下的稳定性数据缺乏，DOX与CIS联合后二者间的潜在化学相互作用及稳定性亦未经系统研究。因此，本研究旨在开发一种固定剂量、即用型的DOX-CIS复方制剂，使其同时满足PIPAC的制剂与给药要求，并保持两种活性成分的理化相容性与化学稳定性。
二、研究内容与主要结论
研究人员采用基于质量设计（Quality by Design, QbD）的系统方法，开发并表征了一种专为PIPAC设计的即用型固定剂量DOX-CIS复方制剂。最终制剂为含0.131 mg/mL DOX与0.656 mg/mL CIS的0.9%氯化钠水溶液，以柠檬酸调节pH，原液pH约3.8，稀释至临床给药体积后pH升至4.4–4.5，渗透压约288–296 mOsm/kg。该制剂在体外表征中表现出适宜的理化性质，黏度约1 cSt，符合CapnoPen?雾化装置对黏度不超过10 cSt的要求。经CapnoPen?雾化后，制剂各项分析参数均符合规格，未检出降解产物或颗粒杂质，给药剂量与递送剂量一致，证实制剂与装置之间无不相容性。在离体增强型倒置牛膀胱（enhanced inverted bovine urinary bladder, eIBUB）模型中，200 mL给药体积实现了最高的组织摄取（186.9% ± 42.0%）及最低的气溶胶沉降（39.9% ± 25.9%），显著优于100 mL体积，并与分别给药的临床参照方案相当或更优。组织药物浓度方面，参照剂量下DOX组织浓度为2.5 ± 2.3 ng/mg，CIS为37.0 ± 19.9 ng/mg，与参照药物（DOX 2.3 ± 1.8 ng/mg，CIS 35.1 ± 13.8 ng/mg）无显著差异；剂量加倍后，DOX与CIS组织浓度分别增至4.2 ± 3.0 ng/mg和56.0 ± 16.8 ng/mg，为参照的1.8倍和1.6倍。稳定性研究显示，稀释后制剂在2–8 °C避光条件下可稳定15天，室温下可稳定30小时；未稀释原液在5 °C避光条件下，CIS可稳定60个月，DOX在9个月内保持稳定后逐渐下降。可用性评估表明，该制剂简化了操作流程，减少了设备需求并降低了职业暴露风险。
三、主要关键技术方法
本研究采用的主要技术方法包括：基于QbD的系统处方开发方法，以预设目标产品质量属性为导向进行辅料筛选与处方优化；采用高效液相色谱（HPLC）法进行DOX与CIS的含量测定及有关物质分析，依据欧洲药典各论建立；采用冰点降低渗透压计测定渗透压，旋转流变仪测定黏度；采用经CE认证的CapnoPen? CP-001雾化装置进行雾化性能与药物-装置相容性评估；采用离体eIBUB模型（牛膀胱来自当地屠宰场，经当地兽医部门批准，注册号DE08416120321）进行气溶胶递送、体积优化及组织药物浓度评价；组织药物浓度分析由外部GLP实验室完成，DOX采用HPLC-荧光检测法（定量下限5 ng/mL），CIS采用原子吸收光谱法（定量下限50 ng/mL）；稳定性研究涵盖短期（30小时至15天）及长期（60个月）储存条件。
四、研究结果
定性定量组成与生产工艺： 研究制剂为即用型水溶液，含0.131 mg/mL DOX盐酸盐与0.656 mg/mL CIS，溶剂为0.9%氯化钠，以柠檬酸调pH至4.5–5.0，渗透压约288–296 mOsm/kg，不含防腐剂及其他辅料。生产工艺在批量溶液、过滤后物料及灌装成品之间保持pH、渗透压、外观、HPLC含量与纯度及灌装重量的一致性，最终以每瓶43 mL灌装于琥珀色玻璃瓶。
制剂表征： 体外表征显示制剂黏度约1 cSt，初始pH 3.8，稀释至临床给药体积后pH升至4.4–4.5，各项理化性质符合预设规格。
可喷雾性与药物-装置相互作用： 200 mL制剂经单个CapnoPen?装置雾化后，纯度、浓度及理化完整性均符合规格，未检出降解产物或颗粒杂质，注射器、管路、连接件及雾化器均无相容性问题，给药剂量与递送剂量一致。
体积优化： 基于eIBUB模型的实时组织摄取与气溶胶沉降测定，200 mL制剂组织摄取最高（186.9% ± 42.0%），气溶胶沉降最低（39.9% ± 25.9%）；100 mL制剂组织摄取显著降低（124.6% ± 14.3%），沉降率最高（60.0% ± 17.8%）。200 mL被确定为最佳给药体积。
组织药物浓度与分布： 参照剂量下，DOX-CIS制剂的DOX与CIS组织浓度分别为2.5 ± 2.3 ng/mg和37.0 ± 19.9 ng/mg，与参照药物（2.3 ± 1.8 ng/mg和35.1 ± 13.8 ng/mg）相当，浓度比均为1:1.1，无显著差异。剂量加倍后组织浓度分别增至参照的1.8倍和1.6倍。DOX与CIS在组织中的分布均呈异质性，但制剂组DOX无显著垂直梯度，参照组CIS分布最均匀，各解剖区域间制剂与参照无显著差异。
可用性方面： 通过20次制剂PIPAC模拟与20次参照药物PIPAC比较，单注射器设计简化了操作流程，省去了昂贵的双头高压注射器，降低了一次性材料成本与废弃物，减少了职业暴露风险，低于推荐压力雾化的药液量减少约36%（16 mL），注射器死腔减少50%，但需使用200 mL容量注射器。
短期稳定性： 稀释至100或200 mL后，制剂在2–8 °C及室温下30小时内外观、pH、渗透压、DOX含量与纯度基本不变；CIS对光和室温敏感，室温30小时纯度损失1.2%，而2–8 °C避光条件下稳定。2–8 °C避光储存15天后两种药物均在规格范围内；室温15天CIS纯度损失约14%，DOX约1.7%。
长期稳定性： 未稀释制剂在5 °C储存条件下，CIS含量与纯度60个月内基本稳定，DOX在9个月内稳定后逐渐下降，60个月时含量降至0.072 mg/mL、纯度76%。25 °C/60%相对湿度下降解加速，24个月时DOX含量降至0.01 mg/mL、纯度低于52%，CIS纯度损失约9%。5 °C条件下外观保持可接受，pH接近基线，渗透压维持在288–296 mOsm/kg。
五、讨论与结论
讨论部分指出，DOX与CIS具有不同的理化稳定性要求，CIS对氯离子浓度、pH及光照敏感，DOX虽易溶于水但可能发生化学降解，因此将二者合为单一制剂具有药学挑战性。QbD方法使处方变量与气溶胶递送相关的关键质量属性得以统筹考虑。eIBUB模型结果证实，联合制剂未对组织药物可利用性产生不利影响，200 mL体积下组织摄取更高、气溶胶沉降更低。该模型缺乏主动血流灌注，无法评估生理性组织药物清除与全身药代动力学，其简化解剖结构也不能完全模拟人腹腔，但所有实验组均采用同一模型，为比较评估提供了受控基础。稳定性结果支持冷藏避光储存，但长期稳定性研究采用非GMP技术开发批次，不能确立正式有效期。制剂与CapnoPen?系统相容，递送剂量与预期一致。从可用性与经济学角度，该制剂简化了临床工作流程，减少了操作时间与危险废弃物，降低了职业暴露风险。优化后的pH（原液3.8，稀释后4.4–4.5）与CO?气腹腹腔的生理pH一致，可能有助于耐受性并减少pH引起的腹膜刺激。该制剂仍为研究性产品，需经EMA及FDA监管审评后方可进入临床实践。结论认为，该DOX-CIS制剂专为PIPAC腹腔内给药设计，可简化手术室条件下的药物准备，保证一致的药学质量，并实现高效给药，有望改善PIPAC治疗的适用性、有效性与临床影响。
