透明质酸修饰的脂质纳米颗粒递送HOTAIR反义寡核苷酸通过抑制ADAM17/NF-κB通路改善脓毒症相关急性肺损伤

《Journal of Nanobiotechnology》：HA-modified lipid nanoparticles delivering ASO-Hotair attenuate macrophage-driven inflammation in sepsis-associated acute lung injury

【字体：大中小】 时间：2026年10月15日 来源：Journal of Nanobiotechnology 15.0

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　　摘要背景脓毒症相关急性肺损伤（SA-ALI）是一种危及生命的疾病，由巨噬细胞介导的炎症和内皮损伤驱动，但目前仍缺乏有效的靶向治疗手段。ADAM17是一种关键的脱落酶，可调控TNF-α释放和NF-κB激活，从而放大炎症反应。靶向HOTAIR能否调节ADAM17驱动的巨噬细胞炎症

摘要

背景

脓毒症相关急性肺损伤（SA-ALI）是一种危及生命的疾病，由巨噬细胞介导的炎症和内皮损伤驱动，但目前仍缺乏有效的靶向治疗手段。ADAM17是一种关键的脱落酶，可调控TNF-α释放和NF-κB激活，从而放大炎症反应。靶向HOTAIR能否调节ADAM17驱动的巨噬细胞炎症并实现SA-ALI的纳米治疗目前尚不清楚。

方法

我们分析了SA-ALI患者和CLP诱导的SA-ALI小鼠中HOTAIR和ADAM17的表达。开发了一种经透明质酸（HA）修饰的MC3脂质纳米颗粒（MC3-LNPs）递送靶向Hotair的反义寡核苷酸（ASO-Hotair），以评估其靶向效率、安全性和对SA-ALI的治疗效果。在脂多糖（LPS）刺激的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和RAW264.7巨噬细胞以及Hotair基因敲除的SA-ALI小鼠中进行了机制研究。

结果

SA-ALI患者和小鼠中HOTAIR和ADAM17显著上调，并与脓毒症严重程度及炎症标志物相关。HA修饰的MC3-LNPs具有高的包封率、稳定性和生物相容性，增强了肺部巨噬细胞的摄取，并在脓毒症小鼠中实现了肺部的优先蓄积。MC3-LNPs-HA@ASO-Hotair能有效沉默Hotair，降低ADAM17水平，抑制NF-κB激活，在BMDMs和RAW264.7巨噬细胞中抑制M1型巨噬细胞极化，并在体外减弱巨噬细胞介导的内皮损伤。体内治疗减少了巨噬细胞浸润，减轻了肺损伤，降低了炎症介质水平，并提高了生存率，其疗效与Hotair基因缺失相当，且在Hotair基因敲除小鼠中无额外获益。机制研究表明，HOTAIR至少部分通过miR-326调控ADAM17的表达，从而促进下游NF-κB激活。与此一致，Hotair基因缺失显著减少了促炎细胞因子、趋化因子和内皮损伤标志物，抑制了TNF-α/NF-κB信号通路，减轻了脓毒症小鼠的肺损伤并提高了生存率。

结论

MC3-LNPs-HA@ASO-Hotair优先递送至肺部巨噬细胞，实现Hotair沉默，减轻ADAM17驱动的巨噬细胞炎症，并改善SA-ALI的生存率，为脓毒症的长链非编码RNA靶向纳米治疗提供了机制和临床前框架。

图形摘要

背景

脓毒症相关急性肺损伤（SA-ALI）是一种危及生命的疾病，由巨噬细胞介导的炎症和内皮损伤驱动，但目前仍缺乏有效的靶向治疗手段。ADAM17是一种关键的脱落酶，可调控TNF-α释放和NF-κB激活，从而放大炎症反应。靶向HOTAIR能否调节ADAM17驱动的巨噬细胞炎症并实现SA-ALI的纳米治疗目前尚不清楚。

方法

我们分析了SA-ALI患者和CLP诱导的SA-ALI小鼠中HOTAIR和ADAM17的表达。开发了一种经透明质酸（HA）修饰的MC3脂质纳米颗粒（MC3-LNPs）递送靶向Hotair的反义寡核苷酸（ASO-Hotair），以评估其靶向效率、安全性和对SA-ALI的治疗效果。在脂多糖（LPS）刺激的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和RAW264.7巨噬细胞以及Hotair基因敲除的SA-ALI小鼠中进行了机制研究。

结果

SA-ALI患者和小鼠中HOTAIR和ADAM17显著上调，并与脓毒症严重程度及炎症标志物相关。HA修饰的MC3-LNPs具有高的包封率、稳定性和生物相容性，增强了肺部巨噬细胞的摄取，并在脓毒症小鼠中实现了肺部的优先蓄积。MC3-LNPs-HA@ASO-Hotair能有效沉默Hotair，降低ADAM17水平，抑制NF-κB激活，在BMDMs和RAW264.7巨噬细胞中抑制M1型巨噬细胞极化，并在体外减弱巨噬细胞介导的内皮损伤。体内治疗减少了巨噬细胞浸润，减轻了肺损伤，降低了炎症介质水平，并提高了生存率，其疗效与Hotair基因缺失相当，且在Hotair基因敲除小鼠中无额外获益。机制研究表明，HOTAIR至少部分通过miR-326调控ADAM17的表达，从而促进下游NF-κB激活。与此一致，Hotair基因缺失显著减少了促炎细胞因子、趋化因子和内皮损伤标志物，抑制了TNF-α/NF-κB信号通路，减轻了脓毒症小鼠的肺损伤并提高了生存率。