《Acta Neuropsychiatrica》：Effects of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) mono-agonists on reward processing in animal models: a systematic review
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引言：胰高糖素样肽-1（GLP-1）被用于2型糖尿病（T2DM）治疗，并影响奖赏加工（reward processing），而奖赏加工是多种精神障碍（mental disorders）的核心组成部分。新出现的证据提示，GLP-1受体单激动剂（GLP-1RAs）
引言：胰高糖素样肽-1（GLP-1）被用于2型糖尿病（T2DM）治疗，并影响奖赏加工（reward processing），而奖赏加工是多种精神障碍（mental disorders）的核心组成部分。新出现的证据提示，GLP-1受体单激动剂（GLP-1RAs）可能是某些精神障碍的潜在治疗策略。在此，研究人员系统评价了记录GLP-1和GLP-1RAs如何影响奖赏功能的临床前研究（preclinical research）。方法：通过Web of Science、OVID（MedLINE、Embase、PsycInfo）和PubMed从数据库建库至2026年6月28日识别相关研究。纳入调查GLP-1和选定GLP-1RAs与奖赏功能之间关联的临床前研究。评估的奖赏功能为食物相关、药物相关和性相关奖赏。结果：共66项研究符合纳入标准并在文中综合。总体而言，结果表明GLP-1和GLP-1RAs影响食物相关、药物相关和性行为指标。GLP-1给药与食物摄入减少及总体自主活动减少相关，涉及接近和参与奖赏寻求行为。当在评估的动物模型选定脑区局部给药时，艾塞那肽（exenatide）与物质使用、食物寻求和性行为减少相关（p < 0.05）。类似地，观察到利拉鲁肽（liraglutide）减弱物质和食物相关奖赏（p < 0.05）。此外，司美格鲁肽（semaglutide）被证明减少物质和蔗糖摄入，而度拉糖肽（dulaglutide）被报道减少物质摄入（p < 0.001）。讨论：现有临床前发现显示，GLP-1RA给药后奖赏相关行为呈减少趋势。研究人员的发现还可为评估GLP-1RAs治疗以享乐功能（hedonic function）和行为紊乱为特征的精神障碍提供依据和动力。
研究背景：GLP-1是一种肠促胰岛素激素，常用于T2DM管理。除血糖稳态外，GLP-1参与代谢和体重调节，GLP-1受体（GLP-1R）激活可改善血糖控制、降低体重和血压。奖赏加工包括奖赏反应性（喜欢、想要）、奖赏显著性和强化学习。奖赏功能损害是精神障碍的跨诊断特征，与健康相关生活质量下降、心理社会功能受损和自杀风险增加相关。GLP-1R在中脑边缘奖赏相关区域如伏隔核（NAc）、腹侧被盖区（VTA）、侧隔（LS）和孤束核（NTS）分布，NTS中产生GLP-1的神经元投射至多个奖赏相关脑区。证据支持GLP-1R是情绪、酒精使用和物质使用障碍的潜在预防和治疗靶点。因此，研究人员系统综合已发表的临床前文献，评估GLP-1和GLP-1RAs对奖赏相关行为的影响，为将这些治疗用于酒精使用障碍（AUD）和物质使用障碍（SUD）等精神障碍提供依据。重要意义在于，该综述支持GLP-1RAs作为奖赏加工调节剂的转化研究，但临床前证据不能直接推断临床疗效。
研究人员开展的研究为系统评价，遵循2020年系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）。关键技术方法包括：检索PubMed、Ovid（MEDLINE、Embase、APA PsycINFO）和Web of Science Core Collection，初始检索从建库至2024年5月31日，同行评审后更新至2026年6月28日；使用Covidence去重和筛选，两名独立评审（H.A.和Y.J.Z.）根据预设纳入排除标准筛选题目、摘要和全文，第三评审咨询解决分歧；纳入动物模型、奖赏相关行为测量、GLP-1或GLP-1RAs给药的原始实验研究；提取作者、研究设计、动物模型、奖赏加工、范式分类、测量工具和结局；采用SYRCLE动物研究风险偏倚工具评估；将研究分为奖赏特异范式（如渐进比率、条件位置偏好、操作性自我给药）与代理指标（如活动、摄入）以及混合分类。样本来源为动物模型，包括啮齿动物、小鼠、猴、鸟等。
研究结果：
检索结果：系统检索获3849项研究，手动识别79项 duplicates，Covidence识别1789项重复，剩1981项题目和摘要筛选，115篇全文评估，66项纳入。排除49项原因：研究设计错误25项、全文不可得15项、结局错误4项、非原始实验研究3项、干预错误2项。
方法学质量：使用SYRCLE风险偏倚工具评估。多数领域为低或不明确风险；分配隐藏、不完整结局数据和选择性结局报告通常为低风险；常见局限为序列生成、随机饲养和照护者/研究者盲法报告不足，导致若干领域不明确风险；少数研究在个别领域高偏倚。
临床前奖赏相关行为范式考虑：临床前研究常在剥夺或应激条件下评估摄食和奖赏相关行为，未完全控制焦虑和唤醒等混杂变量。动物模型奖赏加工常使用异质范式，从奖赏特异任务到摄食和活动的一般测量，可能反映代谢或非特异动机效应。剂量方案、给药途径和暴露时长差异限制与临床治疗方案的直接对应，并复杂化将行为结局映射到快感缺失、渴求、奖赏学习和复吸等临床构念。尽管如此，这些范式仍被广泛接受为奖赏相关过程的间接测量。
GLP-1和GLP-1RA对奖赏加工的影响：
总结发现：纳入研究表明GLP-1和GLP-1RAs调节多个奖赏相关行为域。跨激动剂，食物和物质相关奖赏减弱是最常见发现，表现为奖赏寻求、强化、条件位置偏好、操作性反应和自我给药减少。效应幅度和一致性随激动剂、剂量、给药部位和行为范式变化。
GLP-1对奖赏加工的影响：6项研究评估GLP-1。Hwa等报告GLP-1给药后食物消耗减少，前2小时食物摄入在30 μg时降低73%（p = 0.0001），10 μg时降低48%（p = 0.004），肥胖鼠比瘦鼠明显。Donahey等重复食物摄入显著减少。Thiele等显示GLP-1减少糖精拒绝潜伏期并降低偏好比。Shousha等报告GLP-1处理鹌鹑总体自主活动减少。Failor等报告鹌鹑GLP-1输注后食物摄入下降。Xiao等显示背侧隔GLP-1R信号激活显著减少乙醇操作性自我给药、酒精动机和酒精寻求再获得。
艾塞那肽对奖赏加工的影响：共41项研究，22项研究物质使用，15项研究食物相关奖赏，4项研究性行为。当前文献提示EX4给药后奖赏功能减弱。
艾塞那肽对药物相关奖赏：酒精、安非他明、可卡因、尼古丁、芬太尼、海洛因和羟考酮使用在EX4给药后受到评估。22项临床前研究报告物质给药调节，多数结果一致。
酒精给药：EX4在NAcC、NAcS、海马（HPC）、外侧下丘脑（LH）、VTA、LS和NTS等脑区研究。Egecioglu等报告NAcC高剂量EX4增强自主活动并减少酒精诱导活动，减少酒精诱导条件位置偏好（CPP），减少操作性自我给药主动和 inactive 杠杆按压。Vall?f等观察到NAcC EX4减弱酒精相关CPP，NAcS EX4减少高饮酒大鼠酒精摄入。Abtahi等显示NAcC EX4不显著影响2小时酒精摄入，但减少6和24小时食物摄入。Allingbjerg等显示NAcC和HPC EX4减少酒精自我给药，腹侧HPC、NAcC和LS输注减少物质相关奖赏行为。Colvin等报告VTA、NAcC、NAcS、背内侧HPC和LH给药抑制酒精摄入。Shirazi等显示VTA EX4减少酒精相关隔间偏好和酒精消耗。Dixon等报告VTA EX4减少酒精自我给药和主动鼻触。Vall?f等报告前/后VTA EX4对酒精摄入无显著影响。Vall?f等显示NTS EX4减少酒精摄入并抑制酒精奖赏记忆巩固。Thomsen等显示每日EX4减少剥夺后酒精摄入和偏好。S?rensen等显示EX4减少约70%乙醇摄入，不影响食物维持操作性反应。Díaz-Megido和Thomsen显示EX4抑制雄性小鼠酒精寻求复吸，雌性不受影响。
可卡因给药：5项研究。Hernandez等显示0.2 μg/kg EX4预处理减弱线索诱导可卡因寻求和可卡因启动复吸。Schmidt等显示VTA EX4减少可卡因自我给药但不减少蔗糖自我给药。S?rensen等显示EX4减少急性和慢性可卡因自我给药。Zhu等报告急性EX4不增强可卡因诱导CPP消退，重复EX4减少CPP评分；另一项显示EX4减少可卡因启动复吸时间。
安非他明给药：2项研究。EX4抑制安非他明诱导CPP在FLOX对照小鼠而非GLP-1R KDNestin小鼠；Egecioglu等报告EX4减弱安非他明诱导CPP。
海洛因给药：Douton等显示EX4减少海洛因寻求，增加首次接触活动水嘴潜伏期并减少海洛因寻求。
羟考酮给药：Zhang等显示EX4减少羟考酮自我给药和复吸，降低羟考酮摄入和主动杠杆活动。
芬太尼给药：Zhang等显示EX4减少主动杠杆反应和芬太尼自我给药，减少复吸。
尼古丁给药：Egecioglu等显示EX4预处理减少尼古丁诱导活动刺激、尼古丁诱导多巴胺释放和尼古丁诱导CPP。
艾塞那肽对食物相关奖赏的影响：多项研究。Alhadeff和Grill显示NTS EX4减少高脂饮食摄入、渐进比率主动杠杆按压和蔗糖强化剂获得。Ong等显示室旁丘脑核EX4减少普通饲料和高脂饮食摄入，减少食物寻求和食物动机。Bernosky-Smith等显示EX4减少甜味蔬菜起酥油在固定比率和渐进比率强化程序下的反应。Pierce-Messick和Pratt显示EX4单独不显著影响甜脂饮食，但与μ-阿片受体刺激联合时减弱其增加。Brakey等显示侧脑室EX4减少雄雌大鼠食物摄入。Dickson等显示EX4减少蔗糖动机和巧克力配对室偏好。Douton等显示EX4趋势减少蔗糖舌突，减少爪子舔，减少奎宁动机。Punjabi等显示脑内GLP-1输注减少第一餐大小，不引起味道回避。Qiao等显示急性EX4抑制饲料和高蔗糖食物摄入。Richard等显示NTS EX4抑制可口食物摄入，减少蔗糖奖赏和杠杆按压，减少食物相关CPP。Tachibana等显示Exendin (5-39)减少蛋鸡食物摄入，肉鸡无影响。Terrill等显示侧脑室EX4减少饲料和高脂饮食摄入并降低体重。Knakker等显示exenatide减少非人灵长类食物摄入，分离享乐和预期调节。Treesukosol和Moran显示EX4不影响水或蔗糖摄入，高剂量减少对蔗糖和脂质乳剂反应。Wakabayashi等显示EX4剂量依赖减少冲动选择行为，增加鼻触和奖励杯进入潜伏期，减少60分钟蔗糖体积。
艾塞那肽对性行为的影响：Vestlund和Jerlhag显示急性NTS EX4减少性互动行为但不改变配偶或雌性垫料偏好；重复EX4不影响性互动。LDTg、后VTA和NAc EX4减少性互动及相关行为，前VTA无影响。Shevchouk等显示性经验雄性小鼠EX4减少插入和射精，不影响骑跨潜伏期或社会行为；EX4减少雌性性行为包括脊柱前凸，长效GLP-1RAs效果较温和且种属依赖。
利拉鲁肽对奖赏加工的影响：11项研究，提示利拉鲁肽调节物质和食物相关奖赏加工。
利拉鲁肽对药物相关奖赏：9项研究，涉及海洛因、酒精、芬太尼、甲基苯丙胺和尼古丁。Douton等显示利拉鲁肽减少线索诱导、药物诱导和压力诱导海洛因寻求；另一项显示增加海洛因自我给药潜伏期并减少药物诱导复吸。Evans等显示减少线索、药物和压力诱导海洛因寻求。Liu等显示利拉鲁肽减少酒精消费和偏好，防止酒精寻求复吸。Vall?f等显示利拉鲁肽减少酒精诱导CPP，降低酒精摄入、偏好和食物摄入，高饮酒大鼠酒精摄入显著减少。Thomsen等显示exenatide和liraglutide在vervet monkeys中减少酒精摄入。Urbanik等显示利拉鲁肽减少线索诱导和药物诱导芬太尼寻求；另一项显示急性利拉鲁肽减少线索诱导芬太尼寻求，高摄药雌鼠药物诱导复吸减少。Hrickova等显示利拉鲁肽在短时访问但非延长访问条件下减少甲基苯丙胺自我给药。Herman等显示急性和重复利拉鲁肽减少雄雌大鼠尼古丁摄取和寻求，减少达到消退所需天数。
利拉鲁肽对食物相关奖赏：Jones等显示利拉鲁肽在抑制性刺激存在时增强对奖赏线索反应的抑制。Raun等显示利拉鲁肽在雌性G?ttingen minipigs中减少食物摄入超过60%，餐频下降，餐量和餐时长显著减少。
司美格鲁肽对奖赏加工的影响：
司美格鲁肽对药物相关奖赏：6项研究。Aran?s等显示司美格鲁肽减少酒精摄入、复饮样酒精消费、食物摄入和多巴胺驱动行为；急性和重复给药减少雄雌大鼠酒精摄入，减少复饮样酒精摄入。Fink-Jensen等显示司美格鲁肽减少酒精偏好雄性vervet monkeys自愿酒精消费。Aran?s等显示司美格鲁肽减少可卡因自我给药、可卡因寻求和NAc内可卡因诱导多巴胺释放。Heslep等显示重复司美格鲁肽减少雄雌大鼠可卡因-食物选择，提示可卡因强化减少。
司美格鲁肽对食物奖赏：司美格鲁肽减少饮酒大鼠食物摄入；在酒精naive雄性大鼠中减少花生酱和Nutella的4小时摄入，并总体减少对奖赏食物偏好。Cawthon等显示司美格鲁肽减少饲料、蔗糖摄入和蔗糖偏好。Chang等显示慢性司美格鲁肽减少自由食物消费和笼内饲料摄入，同时增加对食物相关线索的反应和渐进比率表现，提示对消费行为和激励动机的差异效应。
度拉糖肽对奖赏加工的影响：1项研究。Vall?f等显示9周度拉糖肽治疗在雄性大鼠中显著减少乙醇摄入和偏好，效果治疗后持续；雌性大鼠也显著减少乙醇摄入和偏好。提示GLP-1RA给药可减少乙醇偏好和摄入，并观察到性别差异。
讨论部分总结：该综述显示跨多个动物模型和实验范式的结果汇聚，提示GLP-1RAs调节多个奖赏相关行为域。虽然临床前发现不能直接外推至人类，但为正在进行的临床研究提供生物学合理性。机制上，GLP-1被假设调节与享乐基调相关的神经递质系统（如多巴胺、谷氨酸）。功能神经影像研究显示GLP-1RA给药减弱肥胖和T2DM个体中关键奖赏相关区域激活，包括脑岛、眶额皮质、杏仁核、尾状核、壳核和腹侧纹状体，尤其在高热量食物线索和奖赏预期范式中，并伴随渴求减少和进食控制改善。代谢失调和胰岛素抵抗与多巴胺信号和奖赏敏感性改变相关；GLP-1RAs改善血糖控制和胰岛素信号可能间接恢复中脑边缘多巴胺功能，临床前提示调节VTA至NAc回路。GLP-1R在NAc和VTA定位，GLP-1在NTS合成并投射至多个奖赏相关脑区。NAcC给EX4减少物质自我给药，但Abtahi等结果不一致，强调需进一步研究。总体证据提示GLP-1RAs与物质自我给药、偏好和寻求行为显著减少相关。除物质奖赏外，GLP-1RAs减少食物奖赏反应和强化并调节活动，效应随剂量和治疗后时间变化。性奖赏行为也被研究，急性exenatide减少性互动及相关行为。局限包括结果不一致、null或情境依赖效应、出版偏倚、剥夺或应激条件混杂、环境背景影响。结论翻译：现存临床前证据表明，GLP-1RAs在多种动物模型和实验范式中一致减弱奖赏相关行为。这些发现为继续研究GLP-1RAs在奖赏加工失调疾病中的应用提供生物学依据。然而，由于该综述仅综合临床前证据，不能得出临床疗效结论。需要设计良好的临床研究确定这些临床前发现是否转化为人类治疗获益。此外，临床前研究中的变异性强调需要继续研究，以更好地阐明GLP-1RAs在奖赏加工中的作用及导致治疗反应差异的因素。
