英格兰耶尔森菌属公共卫生监测（2017–2024）：诊断技术变革与2022年疫情超限后的流行病学特征及基因组监测体系发展

《Epidemiology & Infection》：Public health surveillance of Yersinia species in England, 2017–2024

　　

摘要 假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis）和小肠结肠炎耶尔森菌（Yersinia enterocolitica）是全球广泛存在的人兽共患肠道细菌，可通过摄入受污染食物或环境接触传播至人类。Y. enterocolitica 是引起耶尔森菌病（yersiniosis）的优势菌种，且在英国长期存在低估情况。英格兰各地诊断实验室依据英国微生物学检验标准（UK Standards for Microbiology Investigations, UK SMIs）对粪便及其他无菌部位样本开展耶尔森菌属检测。2022年，英格兰境内侵袭性及胃肠道耶尔森菌属报告出现超限（exceedance）事件。相关建议要求诊断实验室检出的所有耶尔森菌属均需进行培养，并送至英国国家参比实验室——英国卫生安全局（UK Health Security Agency, UKHSA）胃肠道细菌参比部门（Gastrointestinal Bacteria Reference Unit, GBRU）进行全基因组测序（whole genome sequencing, WGS）、菌种鉴定、基因组分型及聚类分析。本文描述了2017年至2024年间英格兰地区实验室及国家参比实验室向UKHSA报告的耶尔森菌属流行病学特征，涵盖2022年超限事件前后时期，旨在呈现并阐述该期间耶尔森菌属监测工作的变化与发展。

英格兰耶尔森菌属公共卫生监测（2017–2024）：诊断技术变革与2022年疫情超限后的流行病学特征及基因组监测体系发展

一、研究背景与问题

耶尔森菌属（Yersinia）是一类包含至少28个物种的多样化菌属，其中三种为公认的人类致病菌：鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）、假结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis）和小肠结肠炎耶尔森菌（Yersinia enterocolitica）。本研究聚焦于胃肠道耶尔森菌病（yersiniosis），不涉及鼠疫。Y. enterocolitica 和 Y. pseudotuberculosis 为人兽共患胃肠道病原菌，主要经食用受污染食物（如生猪肉制品、未经巴氏消毒的乳制品及受动物粪便污染的新鲜农产品）或接触动物及其环境传播。Y. enterocolitica 是欧洲第四大常见胃肠道报告病原体，2022年报告率为每10万人2.2例，而英格兰同期报告率仅为每10万人0.2–0.3例，远低于欧洲其他国家。研究人员指出，这一显著差异并非真实发病率差异，而是英格兰存在严重的低估检测（under-ascertainment）问题，预估每年约有7500例病例未被发现，相当于每10万人13.2例感染。造成低估的核心原因在于英国微生物学检验标准（UK SMIs）并未推荐对所有胃肠炎粪便标本常规筛查耶尔森菌属，培养检测仅在特定临床情境下（如阑尾炎样表现、肠系膜淋巴结炎、末端回肠炎、反应性关节炎，或排除沙门菌和弯曲菌后仍未愈的胃肠炎且伴境外旅行史）才建议开展。2022年春季，英格兰出现耶尔森菌属报告超限事件，促使卫生部门建议所有诊断实验室检出的耶尔森菌属均需培养并送国家参比实验室进行全基因组测序（WGS）确认。本研究旨在系统描述2017–2024年间英格兰耶尔森菌属监测的流行病学变化与监测体系发展。

二、研究内容与主要结论

研究人员利用英格兰第二世代监测系统（Second Generation Surveillance System, SGSS）和国家参比实验室胃肠道数据仓库（Gastro Data Warehouse, GDW）两套数据源，对2017年1月至2024年12月间报告的耶尔森菌属病例进行了系统分析。结果显示，2017–2021年间英格兰诊断实验室共报告740例耶尔森菌属检出（来自733名患者），每10万人检出率维持在0.2–0.3之间。2022年4–5月出现全国性超限事件，周病例数在第19周达到峰值18例，约为5年同期均值的4倍。2022年1月至2024年12月间检出数达1611例（来自1599名患者），显著高于2017–2021年水平，每10万人检出率分别升至0.9（2022）、0.8（2023）和1.2（2024）。区域分布上，东南地区占比最高（2017–2021年为57%，2022–2024年降至51%），西北地区占比从9%升至17%。年龄分布方面，65岁以上人群检出率最高，从2017年的约0.3/10万升至2024年的约2.8/10万，0–4岁年龄组也从约0.18/10万升至约1.7/10万。菌种构成上，Y. enterocolitica 占参比实验室送检菌株的89%（950/1073），Y. pseudotuberculosis 占3%（29/1073）。无菌部位（sterile sites）检出比例从2017–2021年的6%升至2022–2024年的12%。药敏试验显示绝大多数菌株对环丙沙星、庆大霉素、阿奇霉素、氯霉素和碳青霉烯类敏感，Y. enterocolitica 对氨苄西林天然耐药，Y. pseudotuberculosis 对黏菌素耐药。2023年开展的全国实验室调查显示，89/93家实验室具备耶尔森菌属检测能力，但仅9/89家（10%）实验室对所有社区粪便标本进行耶尔森菌属检测，仅7家实验室常规使用肠道PCR（polymerase chain reaction，聚合酶链反应）检测耶尔森菌属。

三、关键技术与方法

本研究主要采用以下关键技术方法：一是基于SGSS的诊断实验室被动监测数据，覆盖2017–2024年英格兰各地诊断实验室报告的所有耶尔森菌属检出记录，按28天间隔去重为独立病例；二是国家参比实验室GBRU的全基因组测序（WGS）分析，所有送检菌株均经Illumina平台测序，使用Trimmomatic进行序列修剪，并通过KmerID工具进行菌种鉴定，测序数据已提交至NCBI的UKHSA Pathogens BioProject（PRJNA481015）；三是2023年开展的全国诊断实验室肠道病原体检测方法问卷调查，覆盖93家实验室的检测能力、方法选择和报告策略；四是微量肉汤稀释法（microbroth dilution）药敏试验，使用Sensititre EUVSEC2和EUVSEC3标准药敏板，依据EUCAST肠杆菌目折点标准判定耐药性。

四、研究结果

检出率与区域报告变化： 2017–2021年间英格兰耶尔森菌属检出率维持在每10万人0.2–0.3例，2022年超限事件后显著升高至0.9–1.2/10万。2022年4–5月周病例数峰值达18例，约为5年均值的4倍。区域分布上，东南地区占比最高但有所下降（57%降至51%），西北地区占比显著上升（9%升至17%）。2021年东北地区开展的强化检测试点研究解释了该地区2017–2021年间较高的报告率，2022–2024年该试点停止后报告率回落，说明单一实验室引入PCR可显著影响监测趋势。

样本类型： 通过姓名和出生日期匹配SGSS与GDW数据，共获得807例两库均有的病例。无菌部位检出和送检比例从2017–2021年的6%升至2022–2024年的12%，其中血液检出从15例（5%）增至57例（11%），提示耶尔森菌属侵袭性感染有所增加。

菌种构成： Y. enterocolitica 为绝对优势菌种（89%，950/1073），Y. pseudotuberculosis 占3%（29/1073）。Y. pseudotuberculosis 从无菌部位分离的比例（48%，14/29）显著高于 Y. enterocolitica（6%，55/950）。另有一例患者同时从脑脊液分离出 Yersinia kristensenii、从血液分离出 Y. alsatica，提示非经典致病菌种也可能引起侵袭性感染。

抗生素敏感性： 对71株粪便来源和92株血液来源菌株进行了药敏检测。绝大多数 Y. enterocolitica 对氨苄西林耐药（该菌种天然耐药），除一株外均对环丙沙星和三代头孢菌素敏感，全部对庆大霉素、阿奇霉素、氯霉素和碳青霉烯类敏感。所有 Y. pseudotuberculosis 对黏菌素耐药，但对β-内酰胺类、碳青霉烯类、环丙沙星、氯霉素、庆大霉素、阿奇霉素和甲氧苄啶保持敏感。

旅行相关检出： 仅8%（85/1073）的送检菌株在实验室申请单上记录了旅行信息，旅行相关检出比例较高的菌种包括 Y. rohdei（100%）、Y. mollaretii（67%）和 Y. massiliensis（50%），最常报告的旅行目的地为土耳其、西班牙、印度和埃及。

肠道病原体检测调查： 2023年调查显示93家参调实验室中89家（96%）具备耶尔森菌属检测能力，其中仅7家（7.9%）常规使用肠道PCR检测，5家选择性使用PCR。仅10%的实验室对所有社区粪便标本检测耶尔森菌属，87%的实验室仅在特定临床指征或明确要求时检测。

五、讨论与结论

本研究表明，英格兰耶尔森菌属检出率自2022年起显著升高，最可能的解释是分子检测方法（PCR）在诊断实验室中的推广应用，使更多粪便标本得以筛查耶尔森菌属，从而改善了病例发现。然而，英格兰耶尔森菌病的年龄分布与欧洲其他国家不同——英格兰以65岁以上成人为主，而欧洲其他国家以儿童为主，这可能与老年人群免疫力下降、基础疾病较多以及针对慢性病患者的强化检测有关。Y. enterocolitica 在菌种构成中占绝对优势，部分原因在于常用商业PCR检测panel主要针对该菌种，可能低估了其他耶尔森菌属物种的真实流行情况。研究发现非经典致病菌种（如 Y. kristensenii、Y. alsatica）也可从无菌部位检出，提示其致病潜力需要进一步研究。目前仅不到50%的本地报告病例送参比实验室进行WGS确认，限制了对菌株基因组特征和暴发识别的能力。自2025年4月6日起，根据《健康保护（通知）条例2010》（Health Protection (Notification) Regulations 2010, HPNR），耶尔森菌属感染已成为英格兰法定报告传染病，预计将促进PCR检测的普及和菌株送检率的提高。研究人员建议建立系统化的实时增强监测数据收集机制，将基因组数据与高质量临床和流行病学数据整合，以全面了解英格兰耶尔森菌病的流行病学特征，并强调所有菌株均应送参比实验室进行高分辨率基因组分型，以支持暴发检测和毒力标志物评估。