Pou2f2 促进视网膜神经节细胞存活与轴突再生的分子机制及治疗潜力

《npj Regenerative Medicine》：Pou2f2 enhances retinal ganglion cell survival and axon regeneration after optic nerve injury

　　

摘要

视网膜神经节细胞（RGC）的退化以及哺乳动物中枢神经系统轴突有限的再生能力会导致视神经病变中的不可逆视力丧失。识别能够同时促进神经保护和轴突再生的内在调控因子对于开发有效的治疗方法至关重要。本研究发现POU结构域2类转录因子2（Pou2f2）是一种之前未被发现的、参与RGC生物活动的调控因子。通过对发育中的小鼠和人类视网膜进行单细胞RNA测序分析，发现Pou2f2在RGC簇中富集，并且在小鼠视网膜前体细胞培养中被一种RGC命运抑制因子所抑制。在小鼠的RGC和视神经中检测到了Pou2f2蛋白，其表达在视神经损伤（ONC）后下降。在原代RGC培养中，通过AAV2介导的Pou2f2过表达可以增强神经突的生长，而Pou2f2的敲低则会减少神经突的长度。在体内实验中，将Pou2f2过表达的AAV2病毒注入玻璃体可促进轴突再生，提高RGC的存活率，并在视神经损伤后部分恢复RGC的功能。大规模RNA测序数据显示，Pou2f2过表达会早期激活细胞骨架生长相关通路，随后上调DNA修复相关基因；免疫染色和体外分析表明，Pou2f2过表达后AKT/mTOR信号通路也会被激活。综上所述，Pou2f2被认为是针对RGC退行性疾病（包括青光眼和其他视神经病变）的基因治疗中的潜在分子靶点。