《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Camrelizumab plus chemotherapy as induction therapy followed by concurrent chemoradiotherapy and camrelizumab consolidation in limited-stage small cell lung cancer: a randomized phase II trial
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根治性放化疗后免疫巩固治疗是目前局限期小细胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer, LS-SCLC）的标准治疗。研究人员开展了一项随机II期试验（ChiCTR2000032275），旨在评估基于卡瑞利珠单抗（camre
根治性放化疗后免疫巩固治疗是目前局限期小细胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer, LS-SCLC）的标准治疗。研究人员开展了一项随机II期试验（ChiCTR2000032275），旨在评估基于卡瑞利珠单抗（camrelizumab）的诱导-巩固策略在既往未治疗的LS-SCLC患者中的价值。患者按1:1随机分配接受诱导卡瑞利珠单抗联合依托泊苷-铂类，随后同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy, CRT）和卡瑞利珠单抗巩固（卡瑞利珠单抗组），或诱导化疗后单纯同步CRT（cCRT组）。主要终点为1年无进展生存（progression-free survival, PFS）率。次要终点包括客观缓解率（objective response rate, ORR）、PFS、总生存（overall survival, OS）和安全性。2020年11月至2024年4月，共入组41例患者。中位随访32.1个月（四分位距[interquartile range, IQR]：26.4–38.7）时，卡瑞利珠单抗组ORR为100%，cCRT组为83.3%。1年PFS率卡瑞利珠单抗组为65.5%，cCRT组为47.4%（P = 0.029）。中位PFS分别为24.0个月与11.8个月，中位OS分别为未达到与23.9个月（P = 0.042）。探索性生物标志物分析提示，基线全身炎症指数较低的患者，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）<2.8和血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）<207.0，以及CRT后第12周乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）下降者，从卡瑞利珠单抗中获得更大获益。OS获益在Ki-67 ≤80%的患者中也更明显。卡瑞利珠单抗组毒性可控，严重免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）发生率低（4.8%），两组放射性肺炎发生率相当。综上，诱导卡瑞利珠单抗联合化疗，随后CRT和卡瑞利珠单抗巩固，显著改善LS-SCLC生存结局，安全性可控，值得在这一侵袭性恶性肿瘤中进一步验证。
该随机II期试验研究结果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。研究背景方面，小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）临床分为局限期（limited-stage, LS）和广泛期（extensive-stage, ES），LS-SCLC约占新诊断病例30%。数十年来，LS-SCLC标准治疗为同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy, CRT），即依托泊苷-铂类化疗联合胸部放疗。尽管CRT初始缓解率高，但疾病复发常见，长期结局不理想，中位无进展生存（progression-free survival, PFS）约12个月，中位总生存（overall survival, OS）很少超过30个月。这反映SCLC快速增殖、早期微转移和治疗抵抗等侵袭性生物学特征，需要更有效的系统-局部治疗策略。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）首先在ES-SCLC确立：IMpower133和CASPIAN中PD-L1抑制剂atezolizumab或durvalumab联合一线铂-依托泊苷显著改善生存。局部晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中PACIFIC和GEMSTONE-301证明CRT后PD-L1巩固带来持久PFS和OS获益。ADRIATIC III期将巩固durvalumab扩展到LS-SCLC，显著延长PFS和OS。但相当比例患者仍复发，提示单纯巩固可能不足以解决早期微转移或耐药亚克隆。SCLC异质性、神经内分泌高/低表型、动态免疫微环境和治疗诱导可塑性，可能解释ICI获益差异。问题在于更早引入免疫治疗能否降低系统疾病负担并在根治性CRT前启动抗肿瘤免疫。已有同步ICI联合CRT研究：pembrolizumab同步CRT单中心1/2期40例，毒性可控，肺炎15%，中位PFS 19.7个月，中位OS 39.5个月；III期NSCLC KEYNOTE-799支持该方向。但LS-SCLC随机证据不鼓舞：NRG-LU005中同步和辅助atezolizumab加标准CRT未显著改善OS或PFS，无意外安全信号。提示单纯在CRT期间加ICI可能不足，时机、顺序、持续时间关键。正在进行的KEYLYNK-013、serplulimab联合胸部放疗NCT05353257、durvalumab联合CRT Camel-01 NCT06371482等仍在研究。治疗强化须平衡毒性和治疗中断。替代策略是根治性CRT前给予免疫化疗：早期系统免疫压力可清除微转移、诱导肿瘤退缩、减少需照射胸部疾病体积；CRT前细胞减灭可改善治疗依从性并促进胸部放疗安全实施；化疗诱导肿瘤细胞死亡可增加抗原释放和免疫启动。研究人员前期局部晚期NSCLC多中心研究显示诱导免疫化疗后根治性CRT较单纯CRT显著改善生存（p < 0.001）。但LS-SCLC支持诱导免疫化疗后标准CRT的前瞻随机证据仍缺乏。为此研究人员开展随机II期试验（ChiCTR2000032275），评估诱导-CRT-巩固策略。实验组接受卡瑞利珠单抗联合铂-依托泊苷诱导，随后标准同步CRT和卡瑞利珠单抗巩固；对照组接受标准CRT。卡瑞利珠单抗为PD-1抑制剂，在胸部恶性肿瘤有抗肿瘤活性。与仅巩固策略不同，该方法在宏观肿瘤和潜在微转移仍存在时引入免疫治疗；与同步策略不同，避免胸部放疗期间常规给予免疫治疗。试验评估初步疗效，主要关注PFS和肿瘤反应，并表征可行性、治疗实施和安全性。
关键技术方法：随机、开放标签、II期试验（ChiCTR2000032275），上海肺科医院单中心开展。2020年11月至2024年4月筛查65例，41例按1:1随机分配，卡瑞利珠单抗组21例、cCRT组20例，cCRT组1例治疗前撤回，40例纳入安全性和疗效分析。实验组接受2周期卡瑞利珠单抗联合依托泊苷-铂类诱导，随后同步CRT（45 Gy/30次，1.5 Gy每日2次，间隔≥6 h，5 d/周，共3周）及额外2周期同步化疗，完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）或临床获益稳定疾病（stable disease, SD）者推荐预防性颅脑照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）（25 Gy/10次），随后卡瑞利珠单抗巩固至多12个月；对照组为诱导化疗后单纯同步CRT及PCI。主要终点1年PFS率，次要终点客观缓解率（objective response rate, ORR）、PFS、OS和安全性。生物标志物检测基线及第6、12周外周血NLR、PLR、淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR）、LDH，基线肿瘤Ki-67；截断值NLR 2.8、PLR 207.0、LMR 3.0，LDH以正常上限（upper limit of normal, ULN）246 IU/L分层，Ki-67以80%分层。统计采用Kaplan–Meier、分层log-rank、Cox模型等。
研究结果如下。患者特征和治疗实施：2020年11月至2024年4月筛查65例，41例随机，卡瑞利珠单抗组21例、cCRT组20例；cCRT组1例治疗前撤回，40例可评估。截至2025年11月25日，卡瑞利珠单抗组21例完成诱导，20例继续CRT，11例接受巩固；cCRT组19例至少接受1周期，18例完成计划CRT，2例无进展随访。基线大体均衡。中位年龄61岁与64岁，男性90.5%与89.5%，现/曾吸烟76.2%与78.9%，东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）1分者61.9%与73.7%，IIIB期52.4%与52.6%，IIIC期cCRT组数值较高但P = 0.29。多数接受依托泊苷+卡铂方案，PCI比例61.9%与47.4%。疗效结局：卡瑞利珠单抗组抗肿瘤活性和持久性优于cCRT。卡瑞利珠单抗组所有可评估患者肿瘤缩小，中位最大缩小约71%，部分80–90%；cCRT组中位最大缩小约51%，1例疾病进展（progressive disease, PD），2例SD，80%以上缩小较少。ORR为100%与83.3%，卡瑞利珠单抗组均为PR，多数2周期诱导后达最佳反应。缓解持续时间（duration of response, DoR）为22.5个月与10.1个月（P = 0.032）。中位随访32.1个月，17例死亡，数据成熟42.5%。1年PFS率65.5%与47.4%，2年PFS率45.9%与10.5%，中位PFS 24.0个月与11.8个月，风险比（hazard ratio, HR）0.44（95%置信区间[confidence interval, CI] 0.21–0.95；P = 0.029）。中位OS卡瑞利珠单抗组未达到，cCRT组23.9个月，HR 0.31（95% CI 0.10–0.94；P = 0.042）；1年OS率100%与89.5%，2年OS率79.6%与40.9%。亚组中，依托泊苷-卡铂亚组卡瑞利珠单抗PFS更长（P = 0.042）；OS在吸烟史和接受PCI者中更明显。分期分层显示II–IIIB与IIIC各层两组PFS/OS无显著差异，各治疗组内分期也无显著差异。生物标志物分析：评估外周血NLR、PLR、LMR及LDH基线和治疗中变化，以及基线肿瘤Ki-67。基线NLR/PLR/LMR两组可比。NLR<2.8者，卡瑞利珠单抗PFS HR 0.28（P = 0.035），OS HR 0.09（P = 0.0004）；PLR<207.0者PFS HR 0.35（P = 0.038）；LMR<3.0者OS HR 0.28（95% CI 0.08–1.02，P = 0.04）。相反，PLR<207.0未分层OS，LMR<3.0未分层PFS；互补亚组两组无显著差异。纵向显示两组LMR第12周下降，cCRT组NLR第12周下降；第6或12周NLR/PLR/LMR变化与PFS/OS无关。LDH两组随时间下降（卡瑞利珠单抗P = 0.0023；cCRT P = 0.012）。基线LDH升高在卡瑞利珠单抗组与生存无关；cCRT组基线LDH>ULN 246 IU/L与较短PFS相关，但与OS无关。第6周LDH下降与PFS/OS无关。第12周LDH下降者，卡瑞利珠单抗优于cCRT：中位PFS 24.0个月与11.4个月，HR 0.30（P = 0.014）；OS未达到与23.9个月，HR 0.26（P = 0.031）。基线Ki-67两组可比（P = 0.71）。Ki-67低（≤80%）亚组，卡瑞利珠单抗OS改善，中位OS未达到与19.2个月，HR 0.16（P = 0.007），PFS无差异。Ki-67高（>80%）亚组，诱导免疫化疗与cCRT相比PFS/OS无改善。安全性和耐受性：任何级别不良事件（adverse events, AEs）卡瑞利珠单抗组95.2%与cCRT组94.7%，3/4级AEs 66.7%与63.2%，无致死性治疗相关AE。因治疗相关AE停用卡瑞利珠单抗9.5%；剂量中断14.3%与15.8%。irAEs仅见于卡瑞利珠单抗组，总发生率47.6%，包括反应性毛细血管内皮增生33.3%、免疫相关肺炎4.8%、肌无力4.8%、免疫相关急性肾损伤4.8%。多数为1/2级，1例3级免疫相关急性肾损伤。常规放化疗毒性两组均有。3级放射性肺炎cCRT组1例，卡瑞利珠单抗组无≥3级放射性肺炎；1–2级放射性肺炎38.1%与42.1%。血液学毒性常见，白细胞减少超过半数。疲劳和胃肠道AE如恶心、食欲下降在cCRT组更多。皮疹和瘙痒主要见于卡瑞利珠单抗组，多为低级别。总体两种方案安全可控，AE模式不同。
讨论部分总结：研究人员认为这是首个随机II期试验显示诱导卡瑞利珠单抗联合化疗、随后同步CRT和卡瑞利珠单抗巩固在LS-SCLC显著临床获益。卡瑞利珠单抗组ORR 100%，1年PFS 65.5%与47.4%，2年PFS 45.9%与10.5%，进展风险降低56%（HR 0.44；P = 0.029）。OS改善，1年OS 100%与89.5%（P = 0.042），≥3级irAEs 4.8%。既往PACIFIC、GEMSTONE-301在局部晚期NSCLC，ADRIATIC在LS-SCLC验证巩固免疫；ADRIATIC中durvalumab巩固2年OS 68.0%（HR = 0.73，P = 0.01），2年PFS 46.2%（HR = 0.76，P = 0.02）。本研究2年PFS 45.9%与ADRIATIC相当，2年OS 79.6%数值更高；但跨试验比较有局限，需前瞻随机验证。同步免疫放疗结果不一致甚至阴性：NRG-LU005中atezolizumab同步CRT无生存优势，中位PFS 12.1与11.4个月（HR = 0.98），OS 31.1与36.1个月（HR = 1.03）；STIMULI中nivolumab联合ipilimumab巩固未优于观察，中位PFS 10.7与14.5个月（HR = 1.02，P = 0.93），主要归因双检查点毒性，≥3级AE 62%与25%。提示治疗强化不一定转化为临床获益，尤其毒性影响治疗实施。本研究irAEs 47.6%多为1–2级，≥3级4.8%，未增加放射性肺炎，数值低于标准cCRT。与ADRIATIC一致；NRG-LU005同步atezolizumab肺炎更高27.2%与12.1%，包括5级免疫事件和致死性肺炎。提示避免胸部放疗期间完全同步免疫，采用诱导和/或巩固序贯策略可能降低肺炎风险并保留抗肿瘤活性。样本量小，需更大研究确认。生物标志物方面，低NLR<2.8富集PFS和OS获益，低PLR<207.0富集PFS获益，高NLR/PLR无清晰分离；LDH第12周下降识别卡瑞利珠单抗更大PFS/OS获益；Ki-67低≤80%限于OS获益。机制上低中性粒细胞和血小板负荷可能减少免疫抑制髓系活性和血小板辅助免疫逃逸；LDH反映肿瘤代谢和免疫监视；低增殖活性可能对应不同肿瘤-免疫生态和放射敏感性。这些生物标志物需外部验证和预设治疗-生物标志物交互检验。局限性：样本量小，未达预设入组目标，估计精度有限，基线不平衡风险；单中心高容量专家机构，普遍性有限；未来应直接比较诱导+巩固免疫策略与cCRT后仅巩固免疫，并前瞻验证NLR、PLR、LDH动力学；更全面生物标志物如肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）、PD-L1表达、肿瘤免疫微环境、基因组/转录组特征及配对肿瘤和血液标本。结论翻译：在LS-SCLC中，诱导卡瑞利珠单抗联合化疗后CRT及后续卡瑞利珠单抗巩固，与标准CRT相比显示有希望的疗效、良好耐受性和有意义的生存优势。这些发现强调优化免疫治疗顺序可能显著改善患者结局，值得在这个挑战性恶性肿瘤中进一步验证。
