《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Targeting an IL-17/IL-36 pathogenic hub in hidradenitis suppurativa with a bispecific antibody
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化脓性汗腺炎（HS）是一种慢性炎症性皮肤病，临床需求高度未满足，尤其对于难治性隧道病变。整合多组学分析揭示，HS隧道是由IL-17/IL-36γ协同激活独特角质形成细胞亚群所驱动的空间组织化、自我放大的炎症回路，该回路进而活化中性粒细胞和炎症成纤维细胞。这一机
化脓性汗腺炎（HS）是一种慢性炎症性皮肤病，临床需求高度未满足，尤其对于难治性隧道病变。整合多组学分析揭示，HS隧道是由IL-17/IL-36γ协同激活独特角质形成细胞亚群所驱动的空间组织化、自我放大的炎症回路，该回路进而活化中性粒细胞和炎症成纤维细胞。这一机制见解结合IL-17A与IL-36R的空间共富集现象，为HB0043——一种利用IL-36R结合实现局部双重阻断两种细胞因子的双特异性抗体——提供了理论依据。体外实验中，HB0043的效果优于抗IL-17A/IL-17F双特异性抗体及其亲本抗体。在一项针对重度、隧道主导型Hurley III期HS患者的验证概念试验（NCT06895499）中，HB0043诱导了令人鼓舞的临床应答。第16周时，患者脓肿和炎性结节总数（AN）较基线的平均百分比降幅达82.13%，分别有100%和80%的患者达到HiSCR50和HiSCR75，同时超声确认隧道消退，且未发现重大短期安全性信号。纵向血浆蛋白质组学显示炎症被抑制、代谢稳态得以恢复。通过追踪这些动态系统性改变及局部结构变化，该研究的多组学方法弥合了局灶性组织病变与全身性疾病活动之间的鸿沟。这些发现确立了IL-17A与IL-36R双重阻断作为一种潜在治疗策略的地位，为难治性疾病提供了一种靶向方案，有效改善了晚期化脓性汗腺炎的解剖治疗屏障，从而证明跨通路双特异性抗体能够瓦解复杂的炎症回路，实现传统单一疗法屡屡失败的实质性组织愈合。
一、研究背景与科学问题
化脓性汗腺炎（HS）是一种慢性、严重致衰的炎症性皮肤病，全球患病率约1%，以复发性疼痛结节、脓肿及上皮化真皮隧道形成为特征。尽管针对TNF-α、IL-17A等关键细胞因子的生物制剂已被开发，但其总体疗效有限，仅能使40%-60%的患者获得临床应答。尤为棘手的是，现有单通路疗法虽能减轻浅表炎性结节和脓肿，但对已形成的引流隧道效果甚微。隧道作为晚期HS的标志性病变，充当着顽固的炎症储存库，而单一通路抑制剂始终无法有效促进隧道的结构性愈合。该领域面临的核心瓶颈在于，对隧道局部细胞回路的分子机制认识不足，未能阐明为何隧道对当前单一疗法持续抵抗。为此，研究人员采用整合多组学方法，旨在高分辨率解析HS隧道内的细胞互作网络，为开发新型治疗策略提供依据。该研究成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
二、关键技术方法
本研究采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、TCR测序及空间转录组学（ST-seq）技术，对11例HS患者的病变皮肤及8例健康对照皮肤进行多组学分析。此外，通过SomaScan? 11K Assay v5.0平台对15例HS患者治疗前后的血浆蛋白质组进行纵向监测。研究还纳入了一项开放标签、剂量递增的概念验证临床试验（NCT06895499），共15例Hurley III期HS患者，通过高频线性阵列超声（13-22 MHz）客观评估隧道变化。
三、研究结果
1. scRNA-Seq和ST-seq揭示多种疾病相关的免疫和基质细胞亚型
通过scRNA-seq分析，研究人员鉴定出13个主要细胞群体。HS病变呈现显著的免疫浸润，包括T/NK细胞、浆细胞、B细胞、髓系细胞和肥大细胞的富集，伴随成纤维细胞增加和角质形成细胞总体减少。进一步细分发现，致病性IL-17A/F高表达的Th17细胞、中性粒细胞、四种成纤维细胞亚群（炎症性FB-inf、内皮-间充质转化样FB-EndoMT、肌成纤维细胞myoFB、促纤维化FB-proFB）以及一种独特的迁移性棘层角质形成细胞（spinous-mig）均在HS中显著富集。ST-seq证实spinous-mig特异性定位于真皮隧道内，而成纤维细胞及各类免疫细胞则密集分布于隧道周围区域，表明隧道是炎症反应的核心区域。
2. IL-36γ和IL-17A协同驱动隧道角质形成细胞的炎症与增殖
与其它角质形成细胞相比，隧道特异性的spinous-mig细胞强烈上调IL-17信号下游基因（如DEFB4A、PI3、S100A8、S100A9）以及编码IL-36γ的IL36G基因。ST-seq数据显示IL36G、IL36R、IL17A和IL17F均在隧道表皮中特异性表达。体外实验证实，IL-17A与IL-36γ联合刺激可显著增强角质形成细胞的增殖和炎症因子分泌，效果强于任一单独细胞因子，证明二者具有协同作用。此外，IL-36γ刺激能显著增加T细胞分泌IL-17A，提示致病性角质形成细胞与Th17细胞之间存在交叉调控。
3. IL-17介导的FB-inf细胞和中性粒细胞功能障碍促进炎症和隧道形成
IL-17信号通路在疾病特异性的FB-inf成纤维细胞亚群中最活跃，该细胞高表达招募炎症细胞的趋化因子（CXCL1、CXCL2、CXCL8）和降解细胞外基质的基质金属蛋白酶（MMP1、MMP3、MMP9、MMP13）。在髓系细胞中，IL-17信号选择性富集于中性粒细胞，后者高表达S100A8/A9/A12等促炎因子及NLRP3、IL1B等炎症小体相关基因。细胞通讯分析显示，FB-inf细胞、中性粒细胞和spinous-mig细胞通过CXCL12、CXCL13等配体-受体对招募Th17细胞，而FB-inf细胞也通过CXCL12招募中性粒细胞。ST-seq证实这些细胞共同定位于隧道附近，构成相互激活与募集的致病环路。
4. 靶向IL36R/IL17A的HB0043抗体的疗效和安全性评估
多重免疫组化染色证实HS病变组织中IL-17A与IL-36R在空间上邻近。HB0043采用IgG-scFv格式设计，将抗IL-36R的scFv结构域融合至抗IL-17A抗体的C端，使其能够定位至表达IL-36R的细胞，从而在疾病部位集中中和IL-17A。体外功能实验显示，HB0043抑制由IL-17A、IL-17F和IL-36γ混合刺激诱导的炎症反应的能力优于相应的亲本单克隆抗体及抗IL-17A/IL-17F双特异性对照抗体。在涉及42名健康志愿者的Ia期研究中，HB0043表现出良好的药代动力学特征和安全性，所有治疗相关不良事件均为轻中度。
5. HB0043在重度隧道主导型HS患者中的概念验证和剂量递增临床试验
15例Hurley III期HS患者入组，基线疾病负担重（平均AN计数14.6，平均IHS4 54.1）。治疗第16周时，患者AN计数较基线平均降低82.13%，HiSCR50、HiSCR75和HiSCR90应答率分别达100%、80%和33.3%。患者报告结局（NRS、DLQI、HiSQOL）持续改善。超声评估142条隧道显示，从第8周到第24周，各尺寸类别隧道的平均面积均呈进行性和持续性缩小，第24周时每位患者的平均隧道面积中位减少率达56.2%。HB0043耐受性良好，不良事件发生率为33.3%（5/15），均为轻中度，无严重不良事件或死亡报告。
6. 纵向血浆蛋白质组动态
与健康对照相比，未经治疗的HS患者血浆中炎症通路（如细菌防御反应、补体激活）显著上调，代谢过程下调。经HB0043治疗后，与感染和免疫相关的通路明显下调，细胞外基质重塑通路上调。具体而言，9种在HS中升高的蛋白（包括IL-17通路标志物DEFB4A、组织破坏性蛋白酶PRTN3和HTRA1、补体成分C9）显著下降，而3种在基线时缺乏的蛋白（SERPINB8、PLEKHM2、CYP1A1）随治疗升高，提示炎症被抑制、组织修复和代谢稳态得到恢复。
四、讨论与结论
该研究将HS发病机制重新定义为由IL-17/IL-36轴驱动的空间组织化炎症枢纽，而非弥漫性化脓模型。通过精确绘制隧道微环境的分子拓扑图谱，研究为单通路干预为何历史性地失败提供了清晰的生物学解释。双特异性抗体HB0043通过共靶向IL-36R和IL-17A，在重度HS中展现出增强的临床疗效，成功实现了以往无法达到的目标——深层解剖病变的确定性结构消退。这一策略不仅为HS提供了新的治疗方向，也为靶向其他以类似组织化炎症枢纽为特征的自身免疫性和炎症性疾病提供了框架。最终，这些多组学发现转化为成功的概念验证临床试验，确立了双特异性抗体作为未来免疫介导疾病管理基石疗法的地位。
