新型一氧化氮供体β-榄香烯衍生物D1通过ROS依赖性抑制Src/JAK2/STAT3/PI3K-Akt信号通路诱导髓母细胞瘤凋亡

《Scientific Reports》：A nitric oxide donating β-elemene derivative induces reactive oxygen species associated apoptosis and reduces STAT3 phosphorylation in medulloblastoma cells

摘要

髓母细胞瘤（MB）是一种高度侵袭性的儿童脑瘤，与促生存信号蛋白的异常激活有关，包括 Src、JAK2、STAT3 和 PI3K/Akt。在此，我们开发了一种新型一氧化氮（NO）供体β-榄香烯衍生物 D1，并研究了其在 MB 中的抗肿瘤活性及相关分子变化。与β-榄香烯相比，D1 表现出显著增强的抗增殖活性，在 MB 细胞系中达到了纳摩尔级的 IC50 值。功能上，D1 以剂量依赖的方式显著抑制细胞增殖并诱导凋亡。D1 还触发了细胞内活性氧（ROS）积累，使用 N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）清除 ROS 减弱了 D1 诱导的生长抑制和凋亡，表明 ROS 有助于这些效应。在分子水平上，D1 降低了 Src、JAK2、STAT3、PI3K 和 Akt 的磷酸化。这些信号变化伴随着 Bax 和裂解的 caspase-3 增加以及 Bcl-2 表达降低。NAC 部分逆转了蛋白磷酸化、凋亡标志物和细胞存活率的变化，支持了共同依赖 ROS 的成分，但未在受影响的信号蛋白之间建立线性关系。在体内，D1 显著减少了 MB 异种移植模型中的肿瘤生长，且无明显的体重减轻，免疫组织化学显示 Ki67 表达降低，肿瘤裂解物中 p-Akt 和 p-STAT3 表达减少。总之，D1 显示出抗肿瘤活性，伴随 ROS 依赖性的 Src、JAK2、STAT3 和 PI3K/Akt 信号抑制和凋亡激活。