《Nutrients》：Effects of Oral L-Arginine on Everyday Persistent Fatigue, Sleep, and Post-Exercise Lactate Recovery in Community-Dwelling Working-Age Adults: A Double-Blind, Placebo-Controlled Randomized Trial
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背景/目的：针对疲劳的营养干预证据有限；本研究评估了L-精氨酸是否能减轻工作年龄成人的疲劳。方法：在这项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照试验中，120名年龄在30至59岁、患有持续性疲劳（疲劳严重度量表[FSS]总分≥27）的社区居住工作年龄成人接受了口服L-
背景/目的：针对疲劳的营养干预证据有限；本研究评估了L-精氨酸是否能减轻工作年龄成人的疲劳。方法：在这项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照试验中，120名年龄在30至59岁、患有持续性疲劳（疲劳严重度量表[FSS]总分≥27）的社区居住工作年龄成人接受了口服L-精氨酸3克/天、6克/天或安慰剂治疗。主要终点是FSS的变化；次要终点包括个体力量检查表（Checklist Individual Strength, CIS）、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）以及在标准化次极量跑步机跑步（约70%最大摄氧量[VO2max]，持续30分钟）过程中的血乳酸动力学。分析了119名参与者的数据，并采用Holm法进行多重性校正。结果：在第8周，6克/天组的FSS下降幅度大于安慰剂组（-6.41对比-2.23；Holm校正p=0.024），而3克/天组与安慰剂组无差异。6克/天组的CIS改善未通过多重性校正。两个剂量组的PSQI评分均有名义上的改善（3克/天，p=0.007；6克/天，p=0.045）。与安慰剂组相比，6克/天组的乳酸总曲线下面积（Holm校正p=0.041）和15分钟恢复期乳酸水平（Holm校正p=0.002）更低，而静息血浆亚硝酸盐水平无差异。未发生严重不良事件。结论：每日补充6克L-精氨酸持续8周可相对于安慰剂减轻疲劳严重程度，且耐受性良好；然而，平均FSS评分仍高于入组阈值，表明其作用是减轻而非消除持续性疲劳。
研究背景与目的
持续性疲劳，定义为持续至少一个月并涵盖迁延性（1-6个月）和慢性（≥6个月）疲劳的状态，是一种严重影响日常功能的普遍状况。在韩国等长时间工作较为普遍的社会中，这一问题尤为突出。现有针对疲劳的营养干预措施证据有限。同时，许多成年人通过休闲体育活动来恢复活力，但运动后的急性疲劳和延迟恢复可能阻碍其持续参与。已有研究表明，与慢性睡眠限制和心理社会压力相关的疲劳与内皮功能障碍及一氧化氮（NO）生物利用度降低有关。L-精氨酸作为内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的底物，理论上可通过促进内皮依赖性血管舒张，改善活动肌肉的血流分布，协助氧气输送和代谢物清除。然而，关于口服L-精氨酸的临床研究结果异质性较大，且以往研究多集中于特定疾病人群或训练有素的运动员，缺乏在无明显基础疾病的社区居住成人中进行单一成分L-精氨酸的随机对照试验。因此，本研究的主要目的是验证在患有持续性疲劳的社区居住成人中，为期8周的L-精氨酸补充能否比安慰剂更有效地减轻疲劳（通过FSS测量）。次要目的是从机制层面考察L-精氨酸是否改变标准化次极量运动后的血乳酸恢复情况。
研究方法与技术
这是一项为期8周、随机、双盲、安慰剂对照、三臂平行分组临床试验，在韩国大田市的Cheongchun医院进行。共招募120名年龄30-59岁、FSS总分≥27且最大摄氧量（VO2max）位于韩国常模数据第25至85百分位之间的社区居住成人，按1:1:1比例随机分配至L-精氨酸3克/天组、6克/天组或安慰剂组。主要技术方法包括：
- 1.
患者报告结局评估：使用疲劳严重度量表（FSS）作为主要终点，个体力量检查表（CIS）、多维疲劳量表（MFS）、疲劳视觉模拟量表（VAS）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）作为次要或探索性终点。
- 2.
标准化运动挑战测试：在基线和第8周，参与者进行为期30分钟、强度约为70%个人VO2max的标准化次极量跑步机跑步，以诱发急性运动疲劳。
- 3.
血乳酸动力学分析：在运动前、运动后即刻、恢复期15分钟和30分钟采集血样，测定乳酸浓度，并计算药代动力学参数，包括浓度-时间曲线下面积（AUC）、最大观察浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）。
- 4.
统计分析方法：采用Holm逐步拒绝程序对多重比较进行校正，并使用协方差分析（ANCOVA）对基线不平衡的变量进行调整。
研究结果
3.1 参与者特征与分析人群
共筛查139人，120人被随机分组。全分析集（FA Set）包含119名有至少一次基线后疗效评估的参与者。三组基线特征均衡，仅PSQI日间功能障碍分量表存在基线差异，故采用ANCOVA分析。所有组的依从性均较高（均值91-93%）。
3.2 疲劳结局：主要终点（FSS）和支持性终点（CIS）
在全分析集中，与安慰剂相比，6克/天L-精氨酸组在第4周和第8周均显著降低了FSS总分。第8周时，6克/天组较基线的变化为-6.41，安慰剂组为-2.23（p=0.012），该效应在Holm校正后仍显著（校正p=0.024）。3克/天组与安慰剂组无显著差异。对于CIS量表，6克/天组的总分改善虽具名义显著性（p=0.029），但未通过Holm校正。
3.3 睡眠结局：匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）
经基线校正的ANCOVA分析显示，在第8周，与安慰剂相比，两个L-精氨酸剂量组的PSQI总分均有显著改善（3克/天，p=0.007；6克/天，p=0.045），且效应大小相似。在习惯性睡眠效率方面，仅3克/天组显示出优于安慰剂的改善（p=0.005）。两个剂量组的日间功能障碍均有改善。这些睡眠终点被解释为探索性结果。
3.4 运动恢复生理学：血乳酸水平与药代动力学
在恢复期时间点家族中，6克/天组的15分钟恢复期乳酸水平显著低于安慰剂组（Holm校正p=0.002）。在药代动力学指标中，6克/天组的总乳酸AUC显著低于安慰剂组（Holm校正p=0.041）。Cmax和峰后AUC也呈降低趋势，但未通过多重性校正。3克/天组在所有指标上与安慰剂组均无差异。
3.5 安全性与耐受性
未报告严重不良事件。各组间不良事件的发生率、类型、严重程度及与研究产品的关联性均无显著差异。
3.6 探索性血液标志物：皮质醇药代动力学、NO、葡萄糖和LDH
静息血浆亚硝酸盐水平在各组间无显著差异，这与“精氨酸悖论”一致。其他标志物（葡萄糖、乳酸脱氢酶[LDH]）未见一致的干预效应。
3.7 其他探索性和中性终点（非血液指标）
多维疲劳量表（MFS）和疲劳视觉模拟量表（VAS）未显示一致的组间差异。
讨论与结论
讨论部分总结
本研究最重要的发现是L-精氨酸的效果在不同结局领域和不同剂量间存在差异。6克/天剂量在主要疲劳终点（FSS）上产生了显著改善，且通过了多重性校正，而3克/天无效。这种剂量特异性在客观的运动后乳酸恢复指标中也得到复现。研究的主要贡献在于聚焦于亚临床的社区居住人群，填补了单一成分L-精氨酸在该人群中应用的证据空白。观察到的效应与基于血流的机制假说相容，即L-精氨酸通过促进eNOS介导的血管舒张，加速了恢复期的代谢物清除。然而，静息血浆亚硝酸盐水平无变化，这符合“精氨酸悖论”。睡眠结局呈现出不同于疲劳的剂量模式，两个剂量均显示出改善，提示其作用机制可能与疲劳改善独立。研究未观察到严重不良事件，证实了口服L-精氨酸的良好耐受性。
研究结论部分翻译
作为首批在患有持续性亚临床疲劳的社区居住成人中进行的单一成分L-精氨酸随机安慰剂对照试验之一，本研究表明，为期8周的方案耐受性良好。与安慰剂相比，6克/天的L-精氨酸在经过多重性校正后，对主要疲劳结局（FSS）产生了显著降低，同时伴有CIS评分的支持性改善（但未通过多重性校正）以及总乳酸暴露量（AUC）和15分钟恢复期乳酸的适度降低（这些值仍在正常范围内，其临床相关性尚未确定）。在为期8周的干预结束时，6克/天组的平均FSS评分（28.82）仍高于入组阈值27；平均而言，参与者在治疗后仍符合研究的持续性疲劳定义，该干预并未使参与者平均降至入组阈值以下。目前的发现表明，与安慰剂相比，疲劳严重程度有所减轻，不应将其解释为持续性疲劳已被消除。在探索性分解中，产生相指标（峰前AUC和Tmax）未发生变化，而15分钟恢复期乳酸显著降低（Holm校正p=0.002）；然而，时相特异性药代动力学指标（峰后AUC和Cmax）未通过多重性校正，3-8分钟的峰值和早期清除阶段未被采样，因此无法从这些数据中确定这种降低是反映了清除加快、产生减少还是灌注改变。血浆亚硝酸盐无变化与“精氨酸悖论”一致。此外，在探索性的基线校正分析中，睡眠质量（PSQI总分）和日间功能障碍在两个剂量组均表现出相对于安慰剂的名义改善，这是一种常见的、非剂量依赖的模式，与仅限于6克/天组的疲劳益处形成对比（习惯性睡眠效率仅在3克/天组达到名义显著性）。鉴于样本量适中，这一次要发现需要在更大规模的试验中得到确认。总的来说，这些结果表明，6克/天的L-精氨酸相对于安慰剂减轻了疲劳，是一个值得进行确证性试验以管理持续性疲劳的候选方案，可能作为可逆性疲劳相关因素标准检查的辅助手段。
