G蛋白偶联受体在前列腺癌中的病理生理意义与创新治疗潜力

《International Journal of Molecular Sciences》：G Protein-Coupled Receptors in Prostate Cancer: Pathophysiological Implications and Potential for Innovative Therapeutics

　　

中文摘要翻译 前列腺癌（PCa）是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一。为开发更有效的前列腺癌治疗策略，研究人员已投入大量努力，尤其是针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），在该疾病中，对雄激素受体通路抑制的耐药性仍是主要的临床挑战。G蛋白偶联受体（GPCRs）是最大的细胞表面信号转导受体家族，调控众多生理和病理过程，并代表多种疾病（包括癌症）的主要治疗靶点。在前列腺癌中，激素相关和炎症相关的GPCRs已被证实是肿瘤发生、进展、治疗耐药和转移的关键调控因子。因此，理解GPCR信号传导对前列腺癌生物学的贡献，可能为治疗干预揭示新的机会，尤其是在mCRPC中。本综述总结了当前关于GPCRs在前列腺癌发生、发展和转移中的表达与功能的知识，强调了其作为治疗靶点的潜力，并讨论了药物开发、联合治疗和药物重定位的机会。

论文主体内容总结

1. 引言

前列腺癌是全球男性中第二大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。前列腺癌是一种异质性病理疾病，具有复杂的分子、激素和生理学特征。前列腺癌的发生和进展与雄激素受体（AR）信号传导密切相关。早期疾病通常呈雄激素依赖性，初始对雄激素剥夺治疗（ADT）有响应，但在ADT的选择压力下，晚期前列腺癌最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），此时尽管循环雄激素处于去势水平，持续的AR信号仍驱动肿瘤生长。除AR信号外，多种通过GPCRs发挥作用的激素系统也参与了前列腺癌的发生、进展和侵袭性，包括中枢神经系统的激素系统，如促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、促性腺激素释放激素（GnRH）、kisspeptin 1（KISS1）、ghrelin、生长抑素（SST）等。慢性炎症也是前列腺癌异质性的关键调控因素，炎症细胞可表达并释放多种能够激活细胞生长相关信号级联的细胞因子，如TNFα、CXCL8、IL6等。GPCRs是哺乳动物基因组中最大的细胞膜相关信号转导分子家族，约占当前已批准药物的36%的靶点。目前正在大力开展研究，以识别癌症驱动型GPCRs与非参与型GPCRs，为个性化治疗寻找有效靶点。

2. 内分泌相关GPCRs

2.1 GnRHR

促性腺激素释放激素受体（GnRHR），又称黄体生成素释放激素（LHRH）受体，主要表达于垂体促性腺细胞膜上，其被下丘脑激素GnRH刺激后导致促性腺激素（LH和FSH）的合成和分泌。GnRHR也已在多种肿瘤组织中被检测到，包括乳腺、前列腺、卵巢、子宫内膜、胰腺和结直肠癌，但在前列腺癌中，GnRHR偶联Gi蛋白，从而减少癌细胞增殖和转移。GnRH激动剂（如戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林和组织瑞林）已在ADT中临床使用数十年，持续高剂量给药可使垂体GnRHR脱敏，阻断下丘脑-垂体-性腺轴并最终降低睾酮循环水平。GnRH拮抗剂（如地加瑞克）是高亲和力、可逆的竞争性抑制剂，可快速降低促性腺激素水平。第三种策略是基于受体靶向的肽-药物偶联物，利用GnRHR在前列腺癌细胞中的过表达，将细胞毒性药物选择性递送至肿瘤细胞，其中AN-152（zoptarelin-doxorubicin，AEZS-108）在II期临床试验中显示出临床获益。

2.2 FSHR和LHR

FSH受体（FSHR）和LH受体（LHR）属于视紫红质样GPCRs，主要在性腺中表达。FSHR激活可导致Gαs/cAMP/PKA级联的经典激活，并激活AKT、SGK、p38 MAPK和RAS/ERK1/2信号通路。在前列腺癌中，FSHR表达显著高于良性前列腺增生和正常前列腺组织，外源性FSH处理与前列腺癌细胞系的增殖效应相关。FSHR因其在肿瘤组织和血管中的高表达，已被提议作为包括前列腺癌在内的诊断生物标志物。LHR也在正常前列腺、BPH和前列腺癌细胞中以mRNA和蛋白水平表达，LH/LHR信号在去势抵抗的发展中起关键作用，LH处理可诱导类固醇生成基因的过表达并增加前列腺癌细胞系的睾酮水平和增殖。

2.3 GPR54

KISS1编码的前体蛋白被加工为多种肽段，主要是kisspeptin-54，通过激活特异性受体KISS1R（又称GPR54）发挥作用。GPR54主要偶联Gq/11，激活PLCβ、IP3/DAG产生、Ca²⁺动员、PKC和ERK1/2。kisspeptin最初被发现为转移抑制因子。在前列腺癌中，KISS1和KISS1R在细胞系和组织中均有表达，其表达水平随组织恶性程度增加而下降，转移灶中缺乏表达。KISS1过表达可抑制转移进展和侵袭过程，并增强对紫杉醇的化学敏感性。

2.4 Ghrelin受体

Ghrelin受体，即生长激素促分泌素受体（GHSR），存在两种剪接异构体（GHSR1a和GHSR1b）。GHSR1a被ghrelin的酰化形式激活，激活Gq/PLC/PKC通路。GHSR1b不响应ghrelin，可能作为GHSR1a信号的显性负调控因子。关于GHSRs在前列腺癌细胞中的表达水平和作用仍存在争议：一些研究显示ghrelin暴露激活PI3K/AKT和ERK1/2信号通路，导致细胞增殖增加和凋亡抑制，而其他研究显示ghrelin在前列腺细胞中具有抗增殖和促凋亡作用。这些矛盾可能部分归因于不同研究中使用的酰化ghrelin浓度不同。ghrelin受体拮抗剂[D-Lys3]-GHRP-6在PC-3异种移植瘤小鼠中可显著减少肿瘤体积和重量，但该抗肿瘤效应在第18天消失。

2.5 生长抑素受体

生长抑素受体（SSTRs）家族包含5个基因（SSTR1-SSTR5），主要偶联Gi/o蛋白，降低cAMP/PKA水平。SSTRs主要发挥抑制作用。在前列腺癌中，SSTR1是表达最丰富的SSTR，SSTR1过表达以及特异性SSTR1激动剂BIM-23926可降低22Rv1细胞增殖，可能通过调控AR活性和PI3K/AKT-CCND3信号通路实现。SSTR2仅在13%的病例中检测到中高表达水平，这可能解释了奥曲肽在前列腺癌患者中缺乏疗效的原因。SSTR5TMD4是一种由SSTR5前体mRNA异常剪接产生的致癌截短受体，在前列腺癌组织中过表达，通过促进SSTR2内化阻断对SSAs的经典响应。

3. 炎症受体

3.1 CXC趋化因子受体

CXC趋化因子受体亚家族包括7种受体（CXCR1-CXCR7）。CXCR1/2在前列腺癌细胞（包括转移灶）中表达，与肿瘤进展、血管生成和淋巴结转移发生率相关。CXCL12-CXCR4/CXCR7轴被认为是癌症中最主要的炎症轴之一，与前列腺癌细胞增殖、分化、上皮-间质转化和转移相关。白藜芦醇和AMD3100是最有前景的CXCR4抑制剂。CXCR2和CXCR3在前列腺癌中显示出相反效应，尤其在血管生成方面。CXCR5/6/7也与前列腺癌的进展和转移相关。临床研究方面，CXCR2抑制剂AZD5069联合恩杂鲁胺在mCRPC患者中显示，CXCR2阻断可逆转AR信号抑制剂耐药。

3.2 CC趋化因子受体

CC趋化因子受体亚家族包含10种受体（CCR1-CCR10）。在前列腺癌中，仅部分CCRs被表征。CCR2是BPH发展和前列腺癌进展的关键调控因子，CCL2/CCR2轴参与卡巴他赛耐药。CCR5与前列腺癌细胞增殖增加相关，阻断该受体可能是治疗前列腺癌的方法，甚至可减少骨转移。CCR6在AR抑制后作为迁移诱导因子发挥致癌作用。CCR7被描述为癌基因，尤其在转移发展中，通过调控Notch1通路、激活MAPK和NF-κB信号通路发挥作用。

3.3 CX3C趋化因子受体

CX3CR1是这一受体亚家族的唯一成员，对特异性配体CX3CL1/fractalkine敏感。CX3CR1促进细胞黏附、迁移和存活机制，参与转移过程，包括骨髓和脊柱转移。CX3CR1信号通过调控EGFR、SRC和FAK通路参与脊柱转移。CX3CR1还可作为与病理肿瘤分期相关的生物标志物，在预测前列腺癌预后中发挥作用。

4. 孤儿受体

嗅觉受体家族51亚家族E成员1和2（OR51E1和OR51E2）在前列腺癌样本中过表达，已被提议作为潜在诊断工具和新治疗靶点。GPR158与RGS7/Gβ5蛋白形成复合物，调控Gi/o信号，在前列腺癌中诱导AR非依赖性细胞增殖，其高表达与无病生存期缩短相关。GPR160通过ERK和CREB与前列腺癌进展相关，其沉默可诱导凋亡和细胞周期阻滞。GPR55被认为可刺激前列腺癌细胞增殖和锚定非依赖性生长。GPRC6A参与前列腺癌中雄激素的非基因组效应调控。GPR64在前列腺癌中过表达，提示其可能发挥致癌作用。

5. 其他GPCRs

多巴胺受体（DRs）中，DRD2在前列腺癌中具有病理生理作用。硫利达嗪（DRD2拮抗剂）可通过抑制AMPK磷酸化诱导癌症干细胞样细胞分化，匹莫齐特（DRD2抑制剂）可减少前列腺癌细胞增殖，而溴隐亭（DRD2激动剂）通过抑制c-MYC、E2F1、survivin和AR的表达诱导细胞周期阻滞。GPR107在前列腺癌中过表达，与晚期关键临床参数相关，其沉默可抑制雄激素非依赖性前列腺癌模型的增殖和迁移。GPR56（ADGRG1）的激活是前列腺癌细胞中正常雄激素信号传导所必需的。GPRC5A与前列腺癌转移形成相关，PC3细胞中GPRC5A缺失可降低体内外细胞增殖，并无法在异种移植小鼠模型中发展骨转移。GPR68在前列腺癌中具有争议性作用，其敲除在TRAMP-C2细胞中降低致瘤性，但其在PC3细胞中的过表达减少细胞迁移、侵袭和转移形成。GPCR48（LGR4）可通过PI3K/AKT通路促进正常前列腺的肿瘤发生。GPR30（GPER1）发挥相反效应，通过Gs、cAMP/PKA、Ca²⁺、Src、ERK/MAPK、PI3K-AKT通路减少体内外细胞生长。GPR110（ADGRF1）在前列腺癌中过表达，通过PKA/CREB激活发挥致癌作用。

6. GPCR与雄激素受体信号传导的相互作用

mCRPC中对雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）的耐药以雄激素信号再激活、谱系可塑性增加和显著转录异质性为特征。GPCRs可能通过使信号网络不完全依赖于配体结合的AR活性来促进对AR通路抑制剂的耐药。GPCR介导的β-arrestin、MAPK/ERK、PI3K/AKT、Src、PKC和Rho家族通路激活可在药物性AR抑制期间维持增殖、存活、运动和细胞可塑性。PI3K/AKT通路激活可通过AKT介导的AR磷酸化以及FOXO1的磷酸化依赖性核排斥/失活来促进AR信号。长期ADT增加NF-κB信号传导，可能增加AR-V7等AR变异体的表达。GPCR信号还可能促进谱系可塑性，在AR通路抑制下，前列腺肿瘤可能发生神经内分泌转化。此外，SSTR1表达降低与后续ARSIs临床疗效降低相关，SSTR1的药理学激活可能成为ARSI耐药的mCRPC的潜在治疗策略。

7. GPCR靶向在前列腺癌治疗中的临床应用

目前，靶向GPCRs在前列腺癌中的临床应用主要针对GnRHR。GnRH激动剂诱导垂体脱敏，而拮抗剂直接阻断受体，抑制LH和睾酮作为ADT的基础。非内分泌受体方面，CXCR2拮抗剂AZD5069联合恩杂鲁胺在ACE试验中显示活性迹象。SX-682（双重CXCR1/CXCR2抑制剂）正在多项临床试验中评估与恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或多西他赛的联合应用。SSTRs方面，奥曲肽LAR在雄激素非依赖性前列腺癌中未显示PSA下降，帕瑞肽联合多西他赛/泼尼松在mCRPC中可行且安全。SSTR2已被用作转移性神经内分泌前列腺癌的成像和放射配体治疗靶点。大多数临床试验聚焦于联合治疗而非单药治疗。GPCR靶向也可能增强紫杉烷类药物疗效，G蛋白βγ信号抑制可增加前列腺癌细胞和异种移植瘤中紫杉醇的活性。GPCR靶向治疗向临床实践转化面临多重挑战，包括肿瘤内和肿瘤间GPCR表达异质性、受体脱敏和内化、信号可塑性和替代通路激活、配体特异性和亚型间结构相似性、正常组织中GPCR表达导致的脱靶毒性，以及GPCR突变和表达水平变异对患者分层的重要性。

8. 最终评论与结论

本综述讨论的证据强调了GPCRs作为前列腺癌生物学核心调控因子的地位，影响肿瘤生长、转移、治疗耐药和肿瘤-微环境相互作用。虽然GnRH靶向治疗已在临床实践中确立，但越来越多的证据支持其他GPCR家族的潜在治疗价值，包括FSHR、趋化因子受体和SSTRs。然而，一些受体显示出双相效应，可能取决于剂量和测试模型。大多数靶点仍处于临床前阶段，未来研究应优先考虑功能验证、患者分层、生物标志物开发和与当前标准治疗方案的合理联合策略。目前GnRH受体仍是临床实践中唯一被靶向以减少全身雄激素信号的GPCR。GPCRs作为肿瘤微环境中肿瘤细胞、基质细胞、内皮细胞和免疫细胞的调控因子，在基质中CXCR4激活JAK-STAT和PI3K-AKT通路促进基质重塑和炎症，在免疫组分中CXCR2招募中性粒细胞、巨噬细胞和髓源性抑制细胞产生免疫抑制，CCL2-CCR2可促进单核细胞招募和向M2肿瘤相关巨噬细胞极化，内皮GPCRs驱动新生血管形成。对癌症组织和细胞/临床前模型中的GPCRs进行多组学研究，以及确定GPCR在前列腺癌中根据配体浓度发挥促肿瘤还是抗肿瘤功能，对于做出合理的治疗决策至关重要。这些方法最终可促进GPCR靶向方法融入晚期前列腺癌患者的精准医学。