《International Journal of Molecular Sciences》：Dihydromyricetin and Neuroinflammation: Implications for CNS Disorders and Therapeutic Development
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二氢杨梅素（Dihydromyricetin, DHM）是一种具有广泛治疗潜力的生物活性多酚，具有较强的抗炎活性。重要的是，DHM已被证明能够穿越血脑屏障（blood–brain barrier, BBB），从而在中枢神经系统（central ner
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二氢杨梅素（Dihydromyricetin, DHM）是一种具有广泛治疗潜力的生物活性多酚，具有较强的抗炎活性。重要的是，DHM已被证明能够穿越血脑屏障（blood–brain barrier, BBB），从而在中枢神经系统（central nervous system, CNS）内发挥药理活性，使其成为以神经炎症为核心病理过程的CNS疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病和中风）的候选治疗药物。诸如DHM这类针对神经炎症的治疗药物正日益受到关注。在多种CNS疾病模型中，DHM的作用反复汇聚于NF-κB抑制、NLRP3炎症小体抑制和自噬调控，同时伴随涉及氧化应激、铁死亡、神经营养信号以及外周肠道–CNS通讯的疾病特异性机制。本综述审视了DHM作为神经炎症调节剂的现有证据，重点关注其发挥治疗作用的机制。通过上述分析，研究人员旨在为其作为改善人类健康的天然产物的转化潜力提供支持。
论文主体内容总结
1. 引言
神经炎症是众多中枢神经系统（CNS）病理的共同特征，包括神经退行性疾病、神经精神疾病以及CNS损伤或脑血管疾病相关状态。尽管炎症在维持CNS稳态和应对损伤中发挥关键作用，但持续或失调的激活可驱动病理过程并促进CNS疾病进展。目前，尽管神经炎症在CNS疾病中具有关键作用，但很少有FDA批准的疗法专门靶向该过程，这在一定程度上反映了神经炎症信号通路的复杂性。多酚类化合物因其多效性而受到关注，二氢杨梅素（DHM）是一种存在于多种药用植物中的生物活性多酚，在周围组织和中枢组织均表现出强效抗炎特性。临床前证据表明，DHM在全身给药后可到达脑组织，并已促使研究者将其作为多种CNS疾病的潜在治疗候选药物进行探索。本综述聚焦于DHM的神经炎症机制，并纳入既往综述未涵盖的疾病背景和机制。
2. DHM在CNS中的抗炎作用
2.1 神经退行性疾病
2.1.1 阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）以β淀粉样蛋白（Aβ）斑块形成、神经原纤维缠结和tau沉积为特征，神经炎症被广泛认为是AD病理生理的关键驱动因素。在小胶质细胞层面，DHM通过直接结合髓系分化蛋白MD2，阻断TLR4复合物形成，从而降低BV2细胞中小胶质细胞活化、凋亡及IL-1β、IL-6和TNF-α水平，并在APP/PS1小鼠中改善认知功能。DHM还可通过促进Aβ清除来减轻神经炎症：在APP/PS1小鼠中，腹腔注射DHM可减少小胶质细胞活化和NLRP3炎症小体活性，通过增加脑啡肽酶（NEP）表达和促进抗炎M2小胶质细胞表型转化来促进Aβ清除。此外，DHM的脑靶向纳米颗粒制剂可恢复抗氧化酶水平、降低TNF-α和IL-1β、保护海马神经元完整性，并通过AMPK-mTOR通路逆转线粒体功能障碍。
2.1.2 帕金森病
帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）由黑质多巴胺能神经元丢失和路易小体中α-突触核蛋白积聚驱动。DHM通过激活分子伴侣介导的自噬（CMA）降解α-突触核蛋白聚集体，在BAC-α-syn-GFP转基因小鼠中表现为LAMP-1/LAMP-2A水平升高及其与α-突触核蛋白包涵体的共定位，同时体内星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生减少。在MPTP/丙磺舒诱导的PD模型中，DHM刺激自噬的同时抑制焦亡和坏死性凋亡，降低α-突触核蛋白水平及GFAP、Iba-1、TNF-α和IL-6等炎症标志物。这些发现将自噬确定为连接DHM介导的蛋白清除、炎症性细胞死亡通路和胶质细胞活化的重复机制。
2.2 神经血管疾病
2.2.1 中风
缺血性中风（Ischemic stroke, IS）后，小胶质细胞产生ROS、促炎细胞因子和基质金属蛋白酶，破坏BBB通透性并允许外周免疫细胞浸润。在氧-葡萄糖剥夺/复氧（OGD/R）模型中，DHM通过SNHG10/miR-665/RASSF5轴和SNHG17/miR-452-3p/CXCR4轴两条不同上游通路，最终汇聚于NF-κB抑制，同时降低NLRP3炎症小体活化、pro-caspase-1表达、细胞死亡和促炎细胞因子。在体内IS模型中，DHM抑制LPS激活的小胶质细胞、抑制caspase-3裂解和凋亡，通过激活ERK1/2-CREB通路上调Bcl-2等神经保护基因；还可通过激活Nrf2通路减少焦亡和NLRP3阳性细胞及IL-1β；另有研究显示DHM改善运动功能、减少凋亡、降低反应性星形胶质细胞和胶质瘢痕形成。
2.2.2 出血
在蛛网膜下腔出血（SAH）模型中，DHM通过激活Nrf2/Prx2信号通路减轻继发性损伤过程，包括氧化应激和细胞毒性。在脑内出血（ICH）模型中，DHM通过系统Xc?通路发挥作用：抑制铁死亡相关蛋白脂质运载蛋白-2（LCN2）表达，恢复胱氨酸转运和GSH-GPX4水平，抑制铁死亡并限制氧化性组织损伤。这表明DHM在出血性中风模型中通过调节氧化应激和细胞死亡提供神经保护，但SAH和ICH涉及的具体分子通路有所不同。
2.3 精神疾病
2.3.1 抑郁症
DHM的抗抑郁作用在多个模型中汇聚于NLRP3炎症小体抑制。在LPS处理的小鼠中，DHM通过抑制TLR4/Akt/HIF-1α/NLRP3信号通路减轻神经炎症和抑郁样行为，同时抑制NF-κB活化和促炎细胞因子产生。在MPTP诱导的PD伴抑郁模型中，DHM通过LCN2/NLRP3轴将星形胶质细胞从神经毒性A1表型转变为神经保护性A2表型，逆转神经元丢失，恢复BDNF、SYN1和PSD-95突触标志物，并缓解铁死亡。此外，在皮质酮诱导的抑郁模型中，DHM抑制晚期糖基化终末产物（AGE）及其受体（RAGE）信号通路；在LPS诱导和慢性不可预见性温和应激（CUMS）模型中，DHM通过增加ERK1/2-CREB和GSK-3β（Ser-9）磷酸化、恢复BDNF表达来改善抑郁样行为。
2.3.2 社交隔离诱导的焦虑
在社交隔离小鼠中，DHM恢复认知和记忆功能，同时降低星形胶质细胞反应性标志物GFAP。DHM还恢复gephyrin表达（社交隔离抑制的GABA能神经传递必需蛋白），同时减少海马小胶质细胞活性和皮质酮驱动的NF-κB信号。这些发现表明DHM通过同时靶向小胶质细胞神经炎症和GABA能突触完整性来减轻社交隔离诱导的焦虑样行为。
2.4 神经病理性疼痛
在糖尿病神经病理性疼痛模型中，P2X7是核心节点。DHM减少星形胶质细胞损伤和P2X7受体信号传导，改善热 withdrawal 潜伏期和机械 withdrawal 阈值，恢复脊髓和DRG中BDNF和TrkB变化，同时降低IL-1β和TNF-α。P2X7敲低可重现DHM的效应，两者均逆转疼痛行为、降低P2X7表达、降低血清TNF-α和IL-1β、逆转DRG和脊髓中p-ERK1/2升高。在非糖尿病神经病理性疼痛模型中，DHM的作用转向小胶质细胞极化：在LPS刺激的BV-2小胶质细胞中，DHM降低M1标志物（iNOS和CD86）同时升高M2标志物（Arg1和CD206）及ALDH2表达；在 spared nerve injury（SNI）模型中，DHM恢复M2极化标志物和ALDH2水平并提高 paw withdrawal 阈值。另有研究通过网络药理学鉴定VEGFA为DHM、神经病理性疼痛和抑郁之间的高排名交集靶点，DHM恢复SNI减少的海马VEGFA/VEGFR2表达并降低IL-1β和TNF-α。
2.5 新兴疾病背景
2.5.1 脊髓损伤
在脊髓损伤（SCI）中，DHM通过局部和全身两条途径抑制NLRP3/Caspase-1炎症小体。局部途径涉及抑制STING（干扰素基因刺激因子），可能阻断PI3K/AKT通路以促进自噬并减少小胶质细胞焦亡和氧化应激；在体外BV-2小胶质细胞中，DHM促进自噬（Beclin1、VPS34、CTSD、LC3II升高，p62降低）同时抑制氧化应激和焦亡，自噬抑制剂3-MA可逆转此效应。全身途径通过肠道微生物组发挥作用：DHM逆转SCI大鼠肠道菌群紊乱，增加产丁酸菌属和粪便丁酸，恢复肠道屏障完整性，降低循环脂多糖（LPS），抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号，并减少脊髓组织中NLRP3/Caspase-1炎症小体活性和炎性细胞因子。
2.5.2 癫痫
在毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态大鼠模型中，DHM剂量依赖性地降低自发性反复癫痫发作的频率和持续时间，改善长时程增强和认知缺陷。DHM增加突触蛋白表达并保护海马锥体神经元免受癫痫发作诱导的损伤，其神经保护作用被认为涉及NLRP3相关焦亡的抑制。
3. 讨论
在综述的疾病背景中，DHM治疗反复与少量重复出现的靶点相关，最常见的是NF-κB通路抑制、NLRP3炎症小体抑制和自噬调节。这一模式并非在所有疾病背景中一致：出血性中风研究主要涉及Nrf2相关的氧化应激和铁死亡控制，神经病理性疼痛涉及P2X7/ERK信号和ALDH2介导的小胶质细胞极化，焦虑涉及GABA能信号和星形胶质细胞反应性。NF-κB和NLRP3在功能上相互关联，自噬通过清除受损细胞器和炎症小体成分负向调节这两条通路。DHM跨不同疾病背景与这三个过程的反复关联提示可能存在共享的炎症框架。DHM穿越BBB的能力使其可通过直接中枢和外周间接机制产生神经保护作用，脊髓损伤研究中的中枢和外周双通路机制、以及DHM作为GABA-A受体正变构调节剂的潜在第三条机制，均提示其神经炎症效应可能通过多个相互作用的中枢和外周机制产生。然而，现有文献几乎全部为临床前研究，缺乏人体临床数据；DHM的药代动力学特征不佳，水溶性差、半衰期短；新型递送系统虽可改善生物利用度，但主要在急性疾病模型中评估。安全性方面，DHM表现出良好的耐受性，但长期安全性和药物相互作用数据仍有限。
4. 材料与方法
通过PubMed和Google Scholar进行全面的文献检索，检索时间截至2026年6月。主要检索词包括"dihydromyricetin"与"neuroinflammation"、"Alzheimer’s Disease"、"Parkinson’s Disease"、"stroke"、"hemorrhage"、"depression"、"anxiety"、"neuropathic pain"、"epilepsy"、"spinal cord injury"、"central nervous system"和"microglia"的组合。纳入标准为DHM的治疗或生物学效应主要通过调节神经炎症过程介导的研究；排除标准为DHM作用的主要机制为非炎症性机制的研究。从每项纳入研究中提取疾病状态或模型、所调节的特定炎症通路、所测量的炎症介质、所涉及的细胞类型或动物模型以及与神经炎症相关的关键发现。
5. 结论
现有临床前证据支持继续研究DHM作为涉及神经炎症的CNS疾病的潜在治疗候选药物。其潜力基于在多种疾病模型中作用于多个保守的炎症节点，以及其在中枢和外周炎症通路中的机制覆盖范围。然而，这些效应是否能转化为临床意义上的获益仍属未知。确立DHM的转化潜力将需要基于药代动力学的给药策略、纵向慢性疾病模型以及最终的临床验证。
