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局部区域治疗（locoregional therapies）贯穿肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）治疗全程，包括对小肿瘤的根治性治疗、肝移植前的桥接（bridging）或降期（downstaging）治疗、中期
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局部区域治疗（locoregional therapies）贯穿肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）治疗全程，包括对小肿瘤的根治性治疗、肝移植前的桥接（bridging）或降期（downstaging）治疗、中期疾病的治疗，以及在特定患者中与系统治疗联合应用。本叙述性综述总结了经动脉放射栓塞（transarterial radioembolization, TARE）、经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization, TACE）和经皮消融技术的最新进展，并区分了已确立的临床成果与早期探索性研究。最有力的证据支持个体化TARE剂量测定（dosimetry）和放射段切除（radiation segmentectomy）、选择性TACE并在重复治疗前进行再评估，以及基于客观消融边缘评估的图像引导热消融。TACE联合抗血管生成和免疫检查点治疗的III期试验表明，在选定的不可切除、非转移性HCC患者中，无进展生存期（progression-free survival）得到改善，但这些联合方案的生存获益迄今仅延伸至无进展生存期，最佳治疗顺序仍有待确定。组织碎化术（histotripsy）、脉冲电场消融（pulsed electric-field ablation）、电化学疗法（electrochemotherapy）、冷冻消融（cryoablation）、高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound）、可显影或替代性放射栓塞微球、新型栓塞剂、机器人技术和人工智能均处于不同的临床开发阶段。大多数支持性数据来自单臂研究、回顾性队列研究、混合肝肿瘤人群的试验或临床前模型研究。治疗选择应考虑肿瘤负荷和位置、肝功能、门静脉高压、血管侵犯、移植候选资格、可用替代方案、本地专家经验及患者偏好。未来研究应聚焦于持久的局部控制、肝功能保留、生活质量、移植资格、总生存期（overall survival）和成本。
论文主体内容专业总结
1. 引言
原发性肝癌是全球癌症死亡的主要原因之一，肝细胞癌占大多数原发性肝癌。由于HCC通常发生在慢性损伤的肝脏中，治疗必须在肿瘤控制与肝功能失代偿风险之间取得平衡。当前分期系统和实践指南综合考虑肿瘤负荷、肝功能、体能状态、门静脉高压及各种治疗方案的可行性。介入肿瘤学现已应用于早期、中期和部分晚期HCC病例。消融是经适当选择的小肿瘤的根治性治疗选择，近期数据显示该技术在特定患者中可获得与手术相当的结局。TACE仍是许多中期疾病患者的标准治疗，TARE可用于放射段切除、叶级疾病控制、桥接或降期治疗，以及特定门静脉侵犯患者的治疗。本综述聚焦于HCC患者的微创和非侵入性介入治疗策略，指南和随机试验权重最高，其次为前瞻性比较研究、规范实施的队列研究和系统综述。技术成功、客观缓解和无进展生存期是重要终点，但不能替代总生存期、肝功能保留、生活质量或成功移植等终点。
2. 患者选择和多学科决策
相同的影像学肿瘤负荷可能代表不同的临床问题。选择局部区域治疗患者时应考虑多项因素，包括Child–Pugh分级或白蛋白–胆红素（albumin-bilirubin, ALBI）分级、有无门静脉高压、胆红素水平、有无腹水、有无肝性脑病、肾功能、体能状态、肿瘤数量和分布、肿瘤与胆管及肠道的邻近关系、有无大血管侵犯、有无肝外疾病，以及未受累肝脏体积。ALBI分级客观且能更好地区分Child–Pugh A级内的肝脏储备，因此在筛选局部区域治疗候选者时常被优先采用，尤其在放射栓塞前。治疗意图应在操作前明确记录。重复局部区域治疗不应自动进行，而应基于应答和肝功能决定。快速肝内进展、肝功能恶化、新发血管侵犯、肝外播散或治疗缺乏有意义应答，均应促使重新评估，并在适当时更换局部区域治疗方式或转为系统治疗。介入治疗属于标准分期算法框架之内。在BCLC 2022框架及AASLD和EASL指南中，消融为极早期和早期疾病提供根治性治疗，TACE是中期疾病的标准治疗，TARE则承担放射段切除、叶级控制、桥接或降期及特定血管侵犯治疗等多种角色。
3. 局部区域治疗的进展
近期临床进展主要来自更好的治疗规划和验证，而非单纯的新设备。在TARE、TACE和消融中，必须考虑的因素包括适当的患者选择、选择性治疗的应用、达到足够的剂量或边缘，以及早期确认预期靶点已得到处理。
3.1 个体化TARE剂量测定和放射段切除
TARE通过肝动脉供血输送发射β射线的微球。早期活度计算常采用单室模型，假设微球在灌注体积内相对均匀分布，但HCC常表现出优先动脉血流。因此，现常采用多室或分配模型分别估算肿瘤和非肿瘤组织的吸收剂量。II期DOSISPHERE-01研究为个体化剂量测定提供了支持证据：在局部晚期HCC患者中，针对指数病灶靶向至少205 Gy的TARE干预比标准剂量测定产生更高的客观缓解率和更多的降期，且中位总生存期显著延长。III期SARAH试验比较索拉非尼与常规方法规划的树脂微球TARE，未显示总生存期优势，但后续剂量分析显示更高肿瘤吸收剂量与应答和生存密切相关。放射段切除将个体化剂量测定原理应用于根治性治疗，通常指单室吸收剂量至少190 Gy，玻璃微球常靶向更高剂量（约400 Gy），树脂微球约为190至200 Gy。LEGACY队列研究和前瞻性RASER研究报告了经选择的孤立性早期HCC患者接受放射段切除后较高的持久局部控制率和完全影像或病理缓解率。TARE目前用于放射段切除、叶级疾病控制、桥接或降期治疗及特定患者的血管侵犯治疗。单一剂量阈值并不适用于所有治疗，目标剂量取决于微球平台、剂量模型、肿瘤与正常组织摄取比、灌注体积、既往治疗和肝脏储备。测绘血管造影、肺分流和肝外动脉供血评估、防止非靶向沉积及定量治疗后影像检查在TARE实施中仍然必不可少。
3.2 TACE优化
随机试验确立了TACE作为特定不可切除HCC病例的治疗手段，但当代实践与原始试验不同，锥形束CT（cone-beam CT）、更小微导管、超选择性导管置入和按需重复治疗减少了未受累肝脏的治疗，符合当前技术实践标准。选择性是现代TACE操作的核心。在可行时优先选择段或亚段治疗，而重复叶级或双叶栓塞可诱发肝功能失代偿。TACE通常不适用于肝功能严重受损、弥漫性或浸润性病变无法选择性治疗，以及系统治疗更可能提供及时疾病控制的患者。主门静脉阻塞、体能状态差和未控制的肝外疾病需特别谨慎。是否重复TACE取决于肿瘤应答情况。近期共识声明描述了TACE难治性，即在两次或以上规范操作后治疗病灶缺乏充分客观应答或出现肝内进展，有时伴有肿瘤标志物持续升高。一旦达到该节点，共识建议转为系统治疗或其他局部区域治疗选择。
3.3 经皮消融：方式选择、边缘和导航
射频消融（radiofrequency ablation, RFA）和微波消融（microwave ablation, MWA）是经适当选择的小HCC（尤其≤3 cm肿瘤）的根治性治疗选择。局部控制率随肿瘤增大而下降，大于3 cm的肿瘤可能需要多个消融针、重叠消融、联合治疗或改用其他方式。MWA可产生更高瘤内温度、更大且更快形成的消融区，且对对流冷却的敏感性低于传统RFA。荟萃分析提示MWA在某些情况下可能较RFA具有适度优势，但研究存在异质性，主要指南未认定某一种热消融方式普遍更优。RFA产生高度可预测且特征明确的消融区，这对位于有利位置且靠近热敏感结构的小肿瘤是优势。消融中，边缘通常比所用发生器更重要。在解剖条件允许时，应追求约5至10 mm的环形边缘，因为最小边缘不足是局部复发的主要决定因素。为此，融合影像可使不明显的肿瘤可靶向化，立体定向导航可提高可重复性，术中影像配准可用于检查针尖位置和治疗覆盖。随机II期COVER-ALL试验比较了软件辅助配准和分割与视觉边缘评估，软件辅助提高了最小消融边缘和达到预设边缘的肿瘤比例，且未明显增加不良事件。2026年国际多学会德尔菲共识建议在增强CT或MRI上三维测量最小消融边缘，并对每个治疗肿瘤进行记录，在可行时于术中通过消融确认软件进行验证。
3.4 局部区域与系统治疗的整合
局部区域治疗可释放肿瘤抗原、危险相关分子模式和炎性细胞因子，为与免疫检查点抑制联合提供了生物学依据。目前最强的联合治疗随机证据来自TACE为基础的方案。EMERALD-1中，TACE联合度伐利尤单抗（durvalumab）加贝伐珠单抗（bevacizumab）较单独TACE延长无进展生存期，而度伐利尤单抗不加贝伐珠单抗未产生相同获益。LEAP-012同样显示TACE联合仑伐替尼（lenvatinib）加帕博利珠单抗（pembrolizumab）延长无进展生存期。EMERALD-1中位无进展生存期从8.2个月改善至15.0个月，LEAP-012从10.0个月改善至14.6个月。两项试验均入组不可切除、非转移性HCC、肝功能保留且适合栓塞的患者，因此支持对特定患者而非整个中期人群常规使用联合治疗。两项试验的总生存期结果均未达到统计学显著性，无进展生存期获益已确立而总生存期获益尚未确认。TARE联合免疫检查点抑制的证据主要来自回顾性或单臂研究，选择偏倚较大。IMbrave050研究初始分析报告高危HCC患者切除或消融后辅助阿替利珠单抗（atezolizumab）加贝伐珠单抗可改善无复发生存期，但更新分析显示早期无复发生存优势随随访延长而缩小，总生存期数据仍不成熟，研究者结论认为获益与风险平衡不再支持根治性切除或消融后常规辅助阿替利珠单抗加贝伐珠单抗。联合策略涉及实践问题，包括何种局部区域方式最适合补充系统方案、治疗应同步还是序贯，以及有创操作前后抗血管生成药物应停药多长时间。出血、高血压、肝功能失代偿、累积治疗负担以及免疫相关肝炎与治疗后肝损伤的鉴别均需考虑。免疫治疗暴露可能影响移植候选资格，这些方案应通过协调的多学科评审选择。
3.5 比较性和联合局部区域策略
TARE与TACE的直接比较研究仍较少。II期TRACE随机试验比较Y-90放射栓塞与药物洗脱微球TACE在BCLC A期和B期疾病中的疗效，倾向于放射栓塞在肿瘤控制和生存方面均更优，中位进展时间分别为17.1个月对9.5个月，中位总生存期分别为30.2个月对15.6个月。更广泛的随机证据较为混杂，汇总分析倾向于显示相似总生存期且TARE不良事件谱更温和。一项纳入21项研究3413例患者的荟萃分析发现，TACE联合射频消融较单独TACE改善总生存期，也较单独消融改善总生存期，且对大于3 cm肿瘤的优势最为明显。每项决策均取决于肿瘤大小、数量、位置和肝脏储备，并应在多学科讨论中进行。
4. 新兴和探索性技术
本节讨论的大多数技术尚未在HCC特异性随机试验中与当前标准治疗进行比较。现有研究应根据其报告技术可行性、局部控制还是生存结局来解读。
4.1 组织碎化术
组织碎化术是一种非热、非电离技术，利用聚焦超声脉冲产生声空化并机械碎裂组织。THERESA和HOPE4LIVER研究在混合原发性和转移性肝肿瘤队列中报告了高技术成功率和可接受的短期安全性。Edison系统于2023年10月获得美国FDA De Novo授权用于肝肿瘤。HOPE4LIVER一年更新包括47例患者，其中19例HCC，主要评估一年局部控制率为63.4%，事后审查为90%，HCC亚组一年总生存率为73.3%。这些结果来自单臂队列，显示HCC中的早期疗效，但尚未确立组织碎化术与既定治疗选择的比较优势。当前挑战包括需要足够的声窗、肋骨或肺干扰、肠气或呼吸运动、肿瘤深度、患者体型限制以及肝顶区域的部分受限。像差校正方法可能扩大可治疗体积，但仍在开发中。
4.2 电场消融和电化学疗法
不可逆电穿孔（irreversible electroporation, IRE）利用高压电脉冲产生永久性膜孔和主要非热性细胞死亡。由于细胞外基质相对保留且治疗较少依赖热传导，IRE最适用于靠近大血管或中央胆管、不适合热消融的小肿瘤。操作需要全身麻醉、心脏同步、精确放置多个平行电极和电场规划经验。早期系列报告局部进展率高于技术成功热消融在有利位置的预期，而倾向评分匹配数据提示IRE在经仔细选择的血管周围肿瘤中可能表现良好。纳秒脉冲电场消融使用更短脉冲，旨在影响细胞内细胞器及细胞膜。一项前瞻性多中心研究纳入192例患者217个高危位置HCC，报告99.5%技术成功率和91.7%完全消融率，1、2、3年局部肿瘤进展率为9.8%、13.8%和15.7%，中位随访33.5个月。电化学疗法结合可逆电穿孔与博来霉素或顺铂以增加细胞内药物递送，HCC患者的前瞻性研究规模小且多采用术中操作，证据不足以支持常规一线使用，目前应视为经仔细选择患者的探索性或挽救性选择。
4.3 冷冻消融
冷冻消融产生影像可见的冰球，可能适用于靠近血管、膈肌或疼痛敏感结构的肿瘤。现代氩氦系统降低了但未消除历史上冷冻休克的风险，2024年荟萃分析发现该并发症罕见。HCC比较数据不如RFA和MWA成熟，主要指南不常规优先推荐冷冻消融。冷冻消融比热消融保留更多天然蛋白质结构，可能产生不同免疫应答，但临床证据不足以支持优越的系统免疫或远隔效应，需要前瞻性研究评估冷冻消融联合检查点抑制。
4.4 高强度聚焦超声
高强度聚焦超声（HIFU）无创但具热消融性，受声窗、呼吸运动、肋骨和肺干扰、操作时长及大血管附近灌注介导冷却的限制。HCC的HIFU证据主要来自单中心或区域研究，北美和欧洲主要HCC指南未将其作为标准推荐。TACE联合HIFU的荟萃分析提示可能获益，但异质性、较老的对照和参差不齐的研究质量限制可信度。聚焦超声也可用于触发药物递送而非消融组织。I期TARDOX研究中，轻度聚焦超声热疗增加了肝肿瘤中热敏脂质体多柔比星的瘤内释放，但该研究仅为概念验证，未确立HCC临床获益。
4.5 下一代放射栓塞、栓塞剂和区域药物递送
不透射线Y-90微球可在CT上显示，可能允许直接评估微球分布和术后剂量测定，首次人体数据令人鼓舞但尚无比较证据。钬-166微球发射β粒子和γ光子且具顺磁性，可通过单光子发射CT和MRI进行定量评估，欧洲经验和早期自适应剂量研究支持可行性。压力增强递送导管旨在改变动脉内压力梯度并增加栓塞材料穿透，猪模型研究显示较传统端孔导管递送有更大微球沉积，但动物生物分布不能确立改善的肿瘤控制或生存。液体水凝胶栓塞剂可穿透远端肿瘤血管并适应血管几何形态，Embrace液体栓塞剂首次人体研究在小型混合队列中显示技术可行性，但未确立临床优越性。经动脉化学免疫栓塞、纳米颗粒载体和免疫调节药物洗脱微球为额外早期平台，需可重复制造、药代动力学和药物释放研究及比较临床终点试验。
4.6 机器人辅助、增强现实和人工智能
机器人和立体定向系统旨在将规划的三维轨迹转化为精确的穿刺针放置。随机和前瞻性研究在某些情况下报告了更好的靶向精度、更少的重新定位尝试和更低的操作者或患者辐射暴露，但这些研究纳入异质性肝肿瘤，未显示HCC特异性局部控制或生存改善。未来系统可能结合自动分割、形变配准、呼吸运动补偿、轨迹规划、机器人穿刺放置和即时边缘验证。人工智能在HCC介入肿瘤学中主要作为决策辅助，当前应用包括患者选择、治疗应答预测、肿瘤和血管分割、影像引导和配准、边缘评估及结局预测。最成熟的是TACE应答预测，系统综述和荟萃分析发现影像组学和深度学习模型汇总受试者工作特征曲线下面积在内部验证约0.89、外部验证约0.81。良好区分度表明模型能较好地对患者排序，但不本身表明其改变治疗决策或结局。多数研究为回顾性和单中心，更广泛应用取决于外部验证、可解释性、工作流程整合和前瞻性患者获益证据。
5. 实施、公平性和研究优先事项
先进介入技术的可及性不均衡。个体化放射栓塞需要核医学基础设施和剂量测定专业能力，立体定向或机器人消融需要资本设备和培训团队，组织碎化术目前仅在选定中心可用。高容量三级中心的结果未必可在所有实践环境中重现，比较研究应包含操作者经验、学习曲线、治疗可及性、旅行负担、报销和实施要求数据。成本差异大，经皮热消融通常是资源密集度最低的根治性选择，TACE成本居中，Y-90 TARE单次操作最昂贵。成本效益随疾病分期、当地定价和报销而变化，经济终点应与临床结局一并报告。未来试验应按肿瘤负荷、肝功能、移植候选资格和既往治疗分层，使用标准化应答标准和毒性报告。消融研究应报告局部肿瘤进展和最小边缘，经动脉研究应报告栓塞选择性，放射栓塞应报告肿瘤和正常肝脏吸收剂量。研究应避免将HCC与转移性肝肿瘤合并而不进行亚组报告，回顾性队列不应与随机试验等同合并，不应仅从影像学应答推断生存获益，单中心技术成功不应假定意味着治疗优越性。前瞻性注册研究和实用性比较试验在设备快速迭代使传统试验时间线困难时可能有用。
6. 结论
当前证据支持在HCC患者中使用个体化TARE剂量测定和放射段切除、选择性TACE并在重复治疗前再评估，以及以融合影像和软件辅助评估支持的边缘可控经皮消融。TACE联合系统治疗的III期试验显示中期疾病特定患者的无进展生存期获益，但仍需成熟的总生存期、治疗顺序、安全性和生活质量数据。组织碎化术、脉冲电场治疗、电化学疗法、冷冻消融、HIFU、可显影或替代性微球、新型栓塞剂、机器人技术和人工智能处于不同开发阶段，其临床角色应由HCC特异性前瞻性研究确定，聚焦于以患者为中心的结局，包括持久肿瘤控制、肝功能保留、根治性治疗资格、生活质量和生存。将这些治疗整合入临床实践时必须进行多学科评审。
