6PPD-Q通过ADORA2A和cAMP信号通路诱导焦虑样行为的神经毒性机制研究

《Toxics》：6PPD-Quinone Induces Anxiety-like Behavior in Mice: A Potential Mechanism Shared Across PPD-Quinones

　　新兴环境毒物引发的焦虑障碍发生率持续攀升，已成为重大的全球健康隐患。尽管最新证据表明6PPD-Q可诱导焦虑样行为，但6PPD-Q与焦虑样行为之间的具体机制仍不明朗。这一认知缺口不仅限制了我们对其神经毒性潜力的了解，也使针对性治疗策略的开发面临挑战。本研究发现，暴露于6PPD-Q后表现出焦虑样行为的小鼠出现多种不良效应，包括神经元变性、突触功能障碍以及杏仁核中GABA能信号传导受损。整合网络毒理学与转录组学分析揭示，cAMP信号通路的抑制与PPD-Q相关的焦虑样行为密切相关，腺苷受体（尤其是ADORA2A）是6PPD-Q的潜在靶点。具体而言，分子对接与分子动力学模拟结果表明，6PPD-Q可能与ADORA2A的正构配体结合口袋稳定结合，从而可能干扰受体激活。重要的是，与ADORA2A的预测相互作用可能代表PPD-Q类化合物中潜在的共有神经毒理学特征，这与跨PPD-Q的计算预测相互作用图谱一致。此外，使用选择性激动剂药理学激活ADORA2A可显著改善小鼠6PPD-Q诱导的神经行为缺陷。总之，本研究提供了ADORA2A和cAMP相关信号通路参与6PPD-Q诱导焦虑样行为的证据，为预防与PPD-Q暴露相关的神经精神障碍奠定了及时的理论基础。