《Viruses》：A Curated Phenotype-Linked HIV-1 Sequence Dataset for Machine Learning Approaches to Tropism Prediction, Disease Progression and Proviral Reservoir Studies
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摘要：HIV-1对CCR5和CXCR4辅助受体的趋向性是与细胞进入、特定进入抑制剂的潜在使用、疾病进展研究以及前病毒储存库分析相关的重要病毒特征。开发用于基因型嗜性预测的工具也需要带有可靠表型注释的标注序列数据集。在本研究中，研究人员描述了一个经过整理的HIV
摘要：HIV-1对CCR5和CXCR4辅助受体的趋向性是与细胞进入、特定进入抑制剂的潜在使用、疾病进展研究以及前病毒储存库分析相关的重要病毒特征。开发用于基因型嗜性预测的工具也需要带有可靠表型注释的标注序列数据集。在本研究中，研究人员描述了一个经过整理的HIV-1序列数据集，旨在补充而非替代现有的参考集合。研究人员使用PubMed、Google Scholar、OpenAlex、交叉参考文献以及GenBank核苷酸数据库的记录手动检索了出版物和GenBank记录。若某个GenBank登录号能够链接到HIV-1 env基因的V3区，或包含该区域的更长片段，并且与表型确定的嗜性相关联，则该序列被纳入；已在LANL中的记录被移除。最终数据集包含与32篇独特的PubMed索引出版物相关的1809条记录。亚型B在该数据集中占主导地位；然而，非B变异株占455条记录（25.2%），包括数种流行重组型（CRFs）和独特重组型（URFs）。R5变异株占1528条记录（84.5%），而X4和R5/X4变异株占281条记录（15.5%）。该数据集包括14类表型测定方法、地理元数据，以及从env基因片段到近乎完整的HIV-1基因组在内的序列。该资源可作为现有数据库的补充，用于开发、测试和外部验证HIV-1嗜性预测的方法。
数据集：Zenodo，网址为https://zenodo.org/records/23163974（于2026年10月1日访问），参考编号（DOI）10.5281/zenodo.23163974。
数据集许可：CC0 1.0通用（CC0 1.0）公共领域奉献。
一、研究背景、现存问题与研究意义
HIV-1病毒进入靶细胞是一个多步骤过程，涉及病毒包膜蛋白Env（特别是gp120）与CD4受体以及主要辅助受体之一CCR5或CXCR4的序贯相互作用。根据所使用的辅助受体，病毒变异株被分为若干嗜性类别：R5变异株使用CCR5辅助受体，X4变异株使用CXCR4辅助受体，而R5/X4变异株是双/混合嗜性的，可同时使用两种辅助受体。gp120的V3环被认为是这一表型的主要遗传决定因素。在HIV-1持续感染和病毒传播过程中，R5变异株通常占主导地位，而X4变异株的出现更常见于疾病后期。对嗜性的兴趣在进入抑制剂（尤其是CCR5拮抗剂）引入后显著增加。Maraviroc作为此类药物中首个获得美国食品药品监督管理局批准的药物，仅对具有R5嗜性的HIV-1毒株有效。因此，在给药前必须确定病毒的辅助受体使用情况，并排除X4或R5/X4变异株的存在。此外，CCR5拮抗剂可能选择预先存在的X4嗜性准种。因此，嗜性不仅是一个基本的病毒特征，也是决定HIV进入抑制剂疗法适用性的直接因素。除了治疗相关性，嗜性与HIV感染的临床病程密切相关。X4变异株的出现与CD4+T细胞计数更快下降、细胞病变性增强以及艾滋病相关疾病的发生有关。同时，其因果关系仍有争议，尚不清楚嗜性转变是加速疾病进展还是代表了感染晚期免疫学变化的结果。嗜性也与前病毒储存库的研究相关。关于CCR5拮抗剂的数据表明，在选择压力下，治疗前已存在的存档性次要X4变异株可能被重新激活或变得可检测。这些问题凸显了可用数据的重要性，特别是那些分子数据与表型相关联，并在可能的情况下与临床背景相关联的带注释核苷酸或氨基酸序列数据集。表型鉴定的HIV-1 env基因核苷酸序列不仅对于选择CCR5靶向治疗有意义，而且对于分析存档的病毒多样性，包括前病毒DNA和前病毒储存库的研究也很有意义。在此背景下，将基因型直接与表型嗜性联系起来的数据库可以作为基础研究和开发用于从核苷酸或氨基酸序列进行计算机基因型预测的计算模型的基础。HIV分离株的嗜性可以通过表型或基因型方法确定。表型测定被认为最准确，但昂贵、缓慢且技术复杂。相比之下，基因型方法更易获取且可扩展，因为它们依赖于序列数据，最常见的是来自env基因的V3区。然而，现有算法在不同HIV-1遗传变异株中显示出不同的准确性，包括流行重组型和独特重组型。特别是，在局部流行的亚型和某些重组形式中，已报道了表型和基因型预测之间的系统性差异，这突显了扩展和更新适用于训练和外部验证新预测工具的表型确认序列集的需求。多年来，洛斯阿拉莫斯国家实验室HIV序列数据库一直是带注释HIV序列的主要数据库，已成为许多HIV研究领域的实际参考基础设施。尽管如此，没有资源是详尽无遗的。基于此，本研究的目的是创建一个非竞争性、互补性、非冗余的、在主要公共LANL搜索中缺失的表型注释HIV-1序列数据集。扩展此类资源可能有助于开发基因型嗜性预测工具、研究嗜性与疾病进展之间的联系，以及与HIV-1前病毒景观相关的研究。
二、主要关键技术方法
本研究设计为一项手动注释和数据整合项目。研究人员使用PubMed、Google Scholar和OpenAlex等工具手动检索出版物，并通过交叉核对已识别文章及其相关GenBank记录中的参考文献进行补充。检索查询结合了与HIV-1、env/gp120/V3基因组区域、辅助受体使用和表型分型方法相关的术语组合。对于每篇可能符合条件的出版物，研究人员检查了全文文章、表格、补充材料以及研究中报告的GenBank登录号。数据集的最终版本是在手动验证并移除LANL数据库中已有的序列后获得的。数据处理和图形生成使用Python v3.12完成，使用了pandas v3.0.3、NumPy v2.5.1、matplotlib v3.11.0和seaborn v0.3.12库。样本的地理来源涵盖30个地理标签，包括单个国家以及聚合或更具体的指定。
三、研究结果
2.1 数据集总体描述： 最终数据集包含1809条具有唯一GenBank登录号的记录。每条记录作为一个分析单元，包含HIV-1遗传变异株、GenBank登录号、序列长度、序列或分离株名称、PMID和出版物标题（如可用）、嗜性类型、表型测定类型、作者、样本地理来源以及测序的HIV-1基因列表。大多数记录（84.4%）链接到PubMed索引的已发表来源，共涉及32篇独特出版物。
2.2 记录的遗传组成： 最大组由亚型B序列组成，共1354条记录（74.8%）。第二大组是亚型C，有296条记录（16.4%）。还包括CRF01_AE（62条，3.4%）、亚型G（27条，1.5%）、亚型A（20条，1.1%）、CRF63_02A6（10条，0.6%）、CRF02_AG（8条，0.4%）以及更罕见的亚型和重组形式。总体而言，非B HIV-1遗传变异株占最终数据集的455条记录（25.2%）。CRFs和URFs由103条记录（5.7%）代表。
2.3 识别的嗜性变异株： R5嗜性占主导地位，包括1528条记录（84.5%），而R5/X4嗜性有164条记录（9.0%），X4嗜性有117条记录（6.5%）。因此，使用CXCR4辅助受体的变异株（包括X4和R5/X4）占最终数据集的281条记录（15.5%）。共鉴定出14类表型测定方法，最常见的包括Monogram Trofile测定（32.0%）、联合使用U87和NP2细胞培养（17.6%）、U87细胞培养（13.4%）、Toulouse嗜性测试（12.8%）、NP2细胞培养（6.7%）、HeLa HIJ细胞培养（5.6%）、PhenoSense HIV进入测定（4.6%）以及携带CCR5Δ32突变的外周血单核细胞培养（4.3%）。
2.4 样本地理来源： 样本地理来源在1804条记录（99.7%）中明确。最大的类别是美国/加拿大/欧洲（29.8%），其次是美国（16.6%）、津巴布韦（13.8%）、法国（12.8%）和瑞典（9.7%）。根据世界卫生组织区域划分，在可明确归类的记录中，欧洲区域最多（39.9%），其次是美洲区域（27.9%）、非洲区域（25.6%）、东南亚区域（4.8%）和西太平洋区域（1.8%）。
2.5 样本按HIV-1基因组测序完整度的分布： 所有收集的序列都包含测序的gp120 V3区。仅包含env基因编码区的注释存在于1728条记录（95.5%）中。一小部分记录代表了包含env基因以及其他HIV-1基因的更长的基因组片段。序列长度范围从81到9818个核苷酸。
四、讨论总结与结论翻译
讨论总结： 所呈现的数据集应主要被视为一个互补性的表型注释HIV-1分离株序列集，而非现有专业数据库的替代品。其主要目标是汇编具有可追溯的基因型、表型确定的嗜性和出版来源之间联系的序列，包括那些在主要公共参考数据集搜索中缺失的记录。绝大多数记录由包含gp120 V3区的序列代表，这反映了该区域是HIV-1嗜性主要分子决定因素的既定观点。同时，其他gp120区域甚至gp41也可能参与其中。现有算法在不同病毒遗传变异株间的准确性存在差异，这使得包含较长片段和近乎完整基因组的记录对于开发考虑更广泛基因组背景的机器学习模型具有实际意义。亚型B和R5嗜性的主导地位反映了现有数据的失衡，这对机器学习构成了挑战。然而，该数据集部分解决了这个问题，因为它包含了相当比例的非B亚型（25.2%）以及X4和R5/X4分离株（合计15.5%），这对于机器学习和比较生物信息学分析很重要。该数据集另一个潜在的再利用方向与前病毒储存库研究相关。研究也存在若干局限性，包括在嗜性、遗传变异株和测序完整度方面的不平衡，以及地理覆盖不均和基于已发表数据而非重复实验表型分型的注释。这项工作并非独立的数据库，而是对LANL现有表型序列集的一个小型补充，在当时使其增加了约11%。
结论翻译： 在本研究中，创建了一个与表型确定的嗜性相关联的非冗余HIV-1核苷酸序列数据集。最终数据集包括1809条记录，每条记录都与一个GenBank登录号相关联，并附有关键元数据，包括病毒遗传变异株、嗜性类型、科学来源、所用测定类型、出版数据、样本地理来源以及测序基因列表。大多数记录由env基因序列和R5嗜性分离株代表；然而，该数据集也包括非B HIV-1遗传变异株、重组形式以及X4和R5/X4变异株，这增加了其在后续比较和计算研究中的潜在价值。所创建的资源不应被视为现有数据库的独立替代品，而应被视为一个小型的整理补充物，旨在用于基因型嗜性预测、机器学习、预测模型的外部验证，以及与HIV疾病进展和前病毒储存库相关的研究。该数据集的主要局限性与嗜性、亚型、地理起源、测序完整度的不平衡以及原始表型测定的异质性有关。尽管如此，序列、表型和数据源之间清晰且可追溯的联系使得该数据集成为进一步开发和验证研究HIV-1嗜性的新型生物信息学方法的有用补充资源。
