《Ageing Research Reviews》：Heart–brain co-ageing: phenotypic heterogeneity, molecular mechanisms and translational interventions
编辑推荐：
•心脏–大脑共老化是一种异质性的衰老科学表型。•血管、心脏、认知和衰弱表型表现出不同的风险。•细胞衰老、炎症衰老和线粒体功能障碍连接心脏与大脑。•衰老时钟和多模态成像可能有助于细化风险分层。•机制导向的干预措施可能有助于维持心血管和大脑健康。引言人口老龄化正在重塑慢性疾病的全
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心脏–大脑共老化是一种异质性的衰老科学表型。
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血管、心脏、认知和衰弱表型表现出不同的风险。
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细胞衰老、炎症衰老和线粒体功能障碍连接心脏与大脑。
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衰老时钟和多模态成像可能有助于细化风险分层。
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机制导向的干预措施可能有助于维持心血管和大脑健康。
引言
人口老龄化正在重塑慢性疾病的全球格局（Partridge等，2018）。随着预期寿命的增加，老年人面临的主要健康负担已从孤立的急性疾病转向涉及多个器官系统的复杂年龄相关综合征。在这些疾病中，心血管系统和中枢神经系统尤为重要，因为它们共同决定了生存率、功能独立性、认知能力和生活质量（Cai等，2022；Prince等，2015）。心血管疾病、心力衰竭、心房颤动、卒中、血管性认知障碍和神经退行性疾病是晚年残疾和死亡的主要原因。衰老本身现已不仅仅被视为一种时间过程，还被认定为这些病症的主要生物学驱动因素。
心脏和大脑通常被作为衰老的独立靶点分别进行研究。心脏衰老的特征是结构和功能的重构，包括左心室肥厚、心肌纤维化、舒张功能受损、血管僵硬、内皮功能障碍以及对心力衰竭和心律失常易感性的增加（Gude等，2018；Jefferson等，2010；Li等，2025a）。相比之下，大脑衰老通常表现为皮质和皮质下萎缩、白质损伤、神经血管耦合障碍、血脑屏障破坏、突触功能障碍、胶质细胞激活和认知功能下降（Blinkouskaya等，2021；Jefferson等，2010）。尽管这些过程具有器官特异性特征，但越来越多的证据表明它们并非相互独立（Arif等，2025；Childs等，2018；Keshavarz等，2023；Qiu和Fratiglioni，2015）。血管风险因素、心脏功能障碍、全身性炎症、代谢应激和脑血流调节受损可能加速大脑衰老（Jefferson等，2010；Sorond等，2026），而神经体液失调、自主神经失衡和神经炎症则可能加剧心血管脆弱性（Díaz等，2020；Montuoro等，2025）。因此，衰老的心脏、血管和大脑应被视为系统性衰老网络中相互连接的组成部分（Qiu和Fratiglioni，2015）。
心脏–大脑共老化这一概念正是源于这种视角的转变（Scuteri等，2017；Yaqub等，2025）。它并非描述心血管疾病与神经系统疾病在老年人中的简单共存，而是指由共享的衰老特征和受损的器官间通信所驱动的心脏、血管和大脑功能的部分耦合、异质性和双向恶化。细胞衰老、炎症衰老、线粒体功能障碍、氧化应激、表观遗传漂变、端粒磨损、营养感知改变、蛋白稳态应激和免疫反应失调在心血管组织和神经组织中均有发现。这些机制可能汇聚于血管损伤、组织灌注受损、神经血管单元功能障碍、血脑屏障渗漏、胶质细胞激活以及系统韧性丧失。
重要的是，心脏–大脑共老化不太可能遵循统一或线性的轨迹（Li等，2025b）。不同个体可能表现出加速心脏衰老、血管衰老、大脑衰老或代谢-炎症衰老的不同模式。即使在同一个人内，心脏、大脑、肾脏、血管和免疫系统的生物学年龄也可能与时间年龄显著偏离。这种异质性具有重要的临床意义。它表明时间年龄相似的老年人可能在心力衰竭、卒中、认知衰退、痴呆、衰弱和死亡风险方面存在显著差异。这也意味着，当上游衰老机制仍然活跃时，仅针对传统风险因素的干预措施可能是不够的。
在这篇混合综述中，我们通过系统文献检索和预设的纳入标准，综合了关于心脏–大脑共老化——这一通过系统性文献检索和预设纳入标准所确认的概念——的最新证据，重点关注表型异质性、分子调控、生物标志物开发和新兴干预措施。首先，我们提出了将心脏–大脑共老化视为一种多器官衰老科学表型的概念框架。随后，我们讨论了主要临床表型和风险轨迹，并阐述了连接心血管衰老和大脑衰老的共享分子调控因子和核心机制通路。我们进一步回顾了成像技术、循环生物标志物、表观遗传时钟和整合风险模型方面的最新进展，并评估了当前和新兴的干预策略。最后，我们突出了尚未解决的争议，并提出了未来发展方向，以实现机制导向的精准预防，从而在老龄化人群中同时维护心血管和大脑健康。从概念上讲，心脏–大脑共老化可在三个相互关联的层面来理解：异质的器官水平表型、共享的分子和细胞机制，以及机制导向的转化性干预。
章节摘要
研究设计
本综述采用混合设计，将系统性、可重复的文献检索和筛选程序与叙事综合相结合。心脏–大脑共老化的证据基础涵盖异质性的研究类型，这些类型无法在单一研究问题下进行有意义的合并，包括机制性动物和细胞研究、人体影像学和生物标志物队列研究、器官衰老时钟研究以及干预性试验；因此，未进行包含荟萃分析的系统性综述。
心脏–大脑共老化的概念框架
心脏–大脑共老化指的是心脏、血管和大脑系统在衰老过程中呈现出的部分耦合、异质性和双向衰老轨迹。它不应被理解为心血管疾病与神经系统疾病在老年人中的简单共存，而是一种多器官衰老科学表型，其中心脏、血管和大脑受到共享的衰老特征、受损的器官间通信以及系统性的渐进性损失的影响。
心脏衰老的表型多样性和临床特征
心脏衰老并非一个统一的过程，其特征在于个体间和组织特异性的显著异质性，涉及心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞和细胞外基质。在细胞水平上，衰老与心肌细胞数量进行性减少、再生能力受损以及深刻的转录重构相关。例如，FOXP1已被确定为灵长类动物中下降的关键转录因子。
心脏–大脑共老化的分子调控因子和核心通路
从生理稳态过渡到心脏–大脑共老化的主要细胞和分子改变总结于图2中。
心脏–大脑共老化的生物标志物和评估技术
可靠的生物标志物对于将心脏–大脑共老化概念转化为临床风险分层和精准预防至关重要。由于心脏–大脑共老化涉及心脏、血管和大脑系统的部分耦合和异质性变化，单一生物标志物不太可能捕捉其全部复杂性。现有证据支持一种多维度的生物标志物框架，该框架整合了神经影像学、基于血液的分子标志物、生物学衰老时钟和临床指标。
心脏–大脑共老化的干预策略
当前和新兴的干预措施针对心脏–大脑共老化的多个相互连接的组成部分，范围从生活方式改变和药物重新定位到靶向细胞衰老、线粒体功能以及组学指导的治疗（图3）。
未来方向和转化路径
未来关于心脏–大脑共老化的研究应从描述性关联转向机制基础的分层和精准干预。首先，应将单细胞、空间和多组学技术与纵向队列研究相结合，以描绘衰老心脏、血管和大脑中的动态分子变化，识别共享的调控枢纽，并区分因果驱动因素与继发性衰老特征（Dai等，2025）。其次，标准化的表型分类系统。
结论
心脏–大脑共老化代表了一种新兴的多器官衰老表型，其中心脏、血管和大脑经历部分耦合但不同步的衰老轨迹。它不应被视为心血管系统与神经系统疾病简单共存的现象，而是一个由生物学衰老、血管损伤、代谢应激、神经免疫失调和系统韧性下降所塑造的动态过程。现有证据表明，心脏–大脑共老化具有高度异质性。
资金来源
本研究由国家科技重大专项（编号：2025ZD0547601）、国家自然科学基金（编号：82270339和82470531）以及广东省基础与应用基础研究基金（编号：2026B0303000003）资助。
CRediT作者贡献声明
黄浩章：概念构思、文献检索、撰写初稿、审阅与编辑稿件。张威鹏：可视化呈现、审阅与编辑稿件。陆晓兆：文献检索。阮黄涛：文献检索。刘进：审阅与编辑稿件、项目管理。雷桐：文献检索。侯彩兰：撰写初稿。陈世群：审阅与编辑稿件。陈明：概念构思、文献检索、撰写初稿。刘勇：
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本论文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
无
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黄浩章 | 张威鹏 | 侯彩兰 | 陆晓兆 | 阮黄涛 | 刘进 | 雷桐 | 陈世群 | 陈明 | 刘勇
