《Ageing Research Reviews》：Multikingdom Gut Microbiome and Immune Aging: A Host–Microbial Signaling Perspective
编辑推荐：
•多界肠道重塑遵循异质性轨迹，而非存在一种普遍的"衰老微生物组"。•微生物对免疫衰老的影响取决于信号的产生、组织的可达性、宿主的感知以及细胞特异性的解释。•微生物组与免疫衰老之间是相互作用的，宿主的衰老同样会重塑微生物生态与功能能力。•机制性证据在特定的细菌组相关通路中最充分
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多界肠道重塑遵循异质性轨迹，而非存在一种普遍的"衰老微生物组"。
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微生物对免疫衰老的影响取决于信号的产生、组织的可达性、宿主的感知以及细胞特异性的解释。
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微生物组与免疫衰老之间是相互作用的，宿主的衰老同样会重塑微生物生态与功能能力。
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机制性证据在特定的细菌组相关通路中最充分，而其他微生物界的机制则仍不明确。
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机制导向的干预应针对明确的微生物功能与宿主应答通路，而非恢复一种"年轻型"微生物组。
引言
人体免疫衰老包含先天性与适应性免疫区室在组成、功能与调控方面的年龄相关重塑。这些变化具有异质性而非均匀性，其幅度与方向因细胞类型、组织、个体及生理背景而异（Terekhova 等，2025）。在这一更广泛的进程中，免疫衰老（immunosenescence）在此特指与年龄相关的免疫功能失调并损害免疫能力的现象，而炎性衰老（inflammaging）则描述随年龄出现的慢性、低度炎症状态。两者密切互动但并不等同，且均不能归约为单一细胞表型（Franceschi 等，2018；Jang 等，2026）。这种异质性之所以重要，是因为微生物的影响不太可能平等作用于所有免疫区室，也不可能整体性地解释免疫功能下降。
衰老的肠道微生物组也呈现类似的异质性。肠道微生物群落在整个生命周期中持续变化，但年龄并不能界定单一的"衰老微生物组"。饮食、药物暴露、虚弱程度、生活环境、地理区域以及其他宿主健康特征，均影响老年个体中观察到的微生物配置（Ghosh 等，2020；Haran 等，2021）。与健全或卓越衰老相关的微生物特征可能不同于伴随虚弱或年龄相关疾病的特征，且这些特征在不同人群中的一致性并不完整（Ghosh 等，2022；Zhang 等，2021）。人类数据进一步表明，年龄相关的肠道微生物特征与代谢健康相关的特征部分上是相互独立的，说明在分类学上看起来更"年老"的微生物组并不必然意味着功能上的不良适应（T. Wang 等，2024）。因此，年龄相关的菌群失调不应被视为一种均匀的生物学状态。更重要的是，单纯的分类学变化并不能证明相应的微生物功能改变或宿主对微生物信号的暴露变化。衰老更宜被理解为涵盖细菌组、真菌组、病毒组与古菌组的、一个多界肠道生态系统的生态与功能性重塑，而这些界系的年龄相关轨迹及其对宿主的影响，所依据的证据水平差异极大。
既有综述已确立年龄相关微生物组重塑、肠屏障功能紊乱、炎性衰老与免疫功能下降之间的重要联系，并强调了宿主生理、生活方式、用药与虚弱的影响（Bradley 和 Haran，2024；Conway 和 Duggal，2021）。然而，将多界微生物重塑与异质性免疫衰老表型连接起来的功能性联系仍未被充分整合。因此，本综述旨在回答：哪些年龄相关的微生物变化在功能上对免疫衰老具有重要意义、通过何种机制、以及在哪些免疫区室中发生。为回答这些问题，我们采用一个四维宿主—微生物信号框架，涵盖微生物信号的产生、组织的可达性与区室化、宿主感知以及细胞特异性的解释。这些维度区分了生态重塑与具有生物学意义的宿主暴露及下游免疫效应，并为跨微生物界评估证据提供了共同框架。
该分析围绕四个相互关联的问题展开：哪些微生物信号随年龄变化，宿主对这些信号的可达性是否改变，它们如何被感知与解释，以及哪些免疫细胞区室作出应答。该框架并非线性：与年龄相关的宿主变化也会重塑屏障功能、代谢、免疫调控以及微生物生态本身。由此形成的关系是相互作用的。微生物信号可以改变某些免疫衰老表型，反之，宿主的年龄相关变化也会改变微生物生态系统及其产生的信号。通过将多界生态学与分子功能、宿主感知及细胞特异性免疫应答整合起来，我们旨在区分证据充分的机制与仅属可能但因果链尚不完整的机制。在此过程中，我们突出了那些可能代表免疫衰老可干预靶点的微生物组相关过程。
综上所述，我们将肠道微生物组视为免疫衰老中一个动态且潜在可调节的组成部分，而非免疫衰老的自主性原因。微生物重塑的生物学效应取决于所产生信号的性质、其对宿主区室的可达性、其被感知的通路，以及应答免疫细胞所处的状态。与此同时，免疫、上皮及代谢区室的内源性衰老也会重塑微生物生态与功能能力。这一相互作用框架构成了下文机制性与细胞特异性分析的基础，并将研究重点从笼统的"衰老微生物组"转向与明确免疫衰老表型相关联的微生物功能与宿主应答通路。
本文为一篇批判性叙述性综述。相关文献通过针对 PubMed/MEDLINE、Web of Science Core Collection 与 Google Scholar 的定向检索获得，并辅以对关键原始研究与近期综述的前向与后向引文追踪。检索未设定较早的发表日期下限，检索结果更新至 2026 年 9 月。检索概念涵盖免疫衰老与免疫衰老（immunosenescence）；肠道细菌组、真菌组、病毒组与古菌组；微生物代谢物与产物；肠屏障功能与微生物移位；宿主感知通路；以及主要免疫细胞群体。对于机制性与干预性论断，优先参考原始研究；高质量综述则用于更广泛的概念综合与证据缺口的识别。证据依据研究设计与生物学层次进行解读，特别关注人类关联证据、微生物组依赖性实验证据、分子机制与干预应答之间的区分。检索将免疫衰老或免疫衰老相关术语与微生物组组成成分、微生物代谢物或产物、肠屏障功能、宿主感知通路及特定免疫细胞群体相结合。
章节摘要
造血与适应性淋巴系统的重塑
适应性免疫衰老在造血层级的多个层次上显现。造血干细胞（HSC）组成与谱系输出的年龄相关变化影响淋巴祖细胞的可用性，而胸腺与骨髓龛进一步塑造 T 细胞与 B 细胞的发育（Andersson 等，2025；Cain 等，2025）。外周免疫衰老还受到抗原暴露史、持续性感染与组织环境的影响（Terekhova 等，2025）。造血干细胞的衰老提供了一个上游背景。
肠道生态系统衰老的宿主与环境背景
肠道微生物组的年龄相关重塑发生在自身同样处于变化之中的宿主环境中，因此不应将其解读为年龄的直接反映。针对老年个体的研究一致表明，微生物组成受到饮食、药物暴露、居住环境、虚弱程度与合并症的影响，其中若干因素可解释同一年龄群体内部的相当一部分变异（Claesson 等，2012；Ghosh 等，2022）。大规模跨人群研究……
连接微生物重塑与免疫衰老轨迹的功能通路
当微生物群落结构随年龄发生的变化改变了宿主所遭遇或所解释的信号时，这些变化才对免疫衰老具有意义。单纯的分类学重塑并不构成完整的机制终点。在此，我们采用宿主—微生物信号图谱作为组织框架，涵盖微生物组相关信号的可用性与分子组成、其对宿主区室的可达性、其被感知的通路，以及细胞所处的状态……
宿主—微生物组界面处细胞特异性的免疫衰老轨迹
宿主—微生物信号框架的最后一个维度是细胞特异性的解释。到达宿主组织的微生物信号并不会施加一种均匀的免疫衰老程序：其效应取决于应答细胞的谱系、分化状态、受体库、代谢能力、组织定位，以及其遗传或炎症经历。因此，本节从信号与感知通路转向这些输入被转化的免疫细胞状态……
通过多界信号图谱重构微生物组与免疫衰老的关系
本综述综合的证据支持一种视角的转变：将衰老的肠道微生物组从一种类型化的菌群失调状态，理解为在同样异质性的衰老宿主内部运作的一个功能性异质信号的来源。在细菌组、真菌组、病毒组与古菌组中，年龄相关的生态重塑并不遵循单一轨迹，其免疫学后果也无法仅凭分类学丰度可靠推断。与此同时，……
资助
本研究受国家自然科学基金（资助号 32372302）及无锡市太湖人才计划高层次医疗人才项目（编号 BJ2023046）资助。
CRediT 作者贡献声明
概念设计：TL；调查：BJ；可视化：BJ；初稿撰写：BJ；修订与编辑：TL、YX；监督指导：WD、YX；项目管理：YX；资金获取：YX。
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Bowen Jiang｜Tianhao Liu｜Wenhui Duan｜Yuzheng Xue
