《Behavioural Brain Research》：Functional Remodeling of the Maternal Brain: Linking Brain c-Fos Dynamics to Behavioral Changes in Pregnancy: An Exploratory Study
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摘要本研究为一项样本量有限的探索性研究，通过全脑c-Fos表达分析，系统考察了妊娠期小鼠神经活动的变化。结果显示，包括大脑皮层、海马、丘脑和下丘脑在内的36个脑区在整个妊娠期间均表现出c-Fos表达的动态变化。行为测试表明，妊娠小鼠在高架十字迷宫中表现出焦虑样行为的增加。组间
摘要
本研究为一项样本量有限的探索性研究，通过全脑c-Fos表达分析，系统考察了妊娠期小鼠神经活动的变化。结果显示，包括大脑皮层、海马、丘脑和下丘脑在内的36个脑区在整个妊娠期间均表现出c-Fos表达的动态变化。行为测试表明，妊娠小鼠在高架十字迷宫中表现出焦虑样行为的增加。组间描述性相关分析显示，各脑区c-Fos表达与焦虑相关行为之间存在名义上的方向性趋势，但在多重检验校正后均未达到统计学显著水平。此外，与人类产前脑部影像学数据的比较表明，海马和下丘脑的适应性变化在物种间具有保守性。这些初步发现为理解妊娠期大脑适应机制提供了初步见解，但仍需在更大规模的队列研究中进行验证。
引言
在妊娠期间，母体经历显著的内分泌波动，尤其是雌二醇和孕激素等生殖激素的变化，驱动了中枢神经系统的广泛重塑[1]。这种激素驱动的神经重塑涵盖多个层面的变化，包括神经发生、突触可塑性以及胶质细胞的动态活动，共同构成了母性行为的中枢神经基础。研究表明，这些适应性改变在某些特定脑区尤为显著[2]、[3]。例如，类固醇激素可以调节下丘脑内侧视前区特定神经元群体的应答特性，增强母体对后代相关感觉线索的敏感性——这一过程可能涉及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能的精细调控[4]。值得注意的是，虽然此类神经适应支持母性行为的正常表达，但不适应性变化可能增加精神障碍的风险[5]。临床证据表明，妊娠期神经环路适应受损与产后抑郁和焦虑障碍的发病机制密切相关[6]、[7]、[8]。因此，系统研究妊娠期特定脑区的动态变化，不仅有助于深入理解母性行为的中枢神经机制，还能为妊娠相关精神疾病的早期生物标志物识别和靶向干预策略开发提供关键依据。
越来越多的证据表明，妊娠会诱导母体大脑发生广泛的结构性重组[9]。人类神经影像学研究显示，妊娠与灰质体积和皮层厚度的显著减少相关，同时伴随白质微结构完整性的增强、脑室体积的增大以及脑脊液量的增加[10]、[11]。这些结构性改变表现出明显的区域特异性。例如，特定下丘脑亚区的体积减少与内分泌波动及母性照护行为（包括母婴依恋和筑巢行为）相关联。基于这些结构层面的发现，研究者已开始探索其转化潜力。功能神经影像学已识别出妊娠期间特定的前额叶-边缘系统连接模式，这些模式可能作为产后抑郁风险的早期生物标志物[12]。值得注意的是，妊娠中期观察到的异常静息态功能连接能够有效预测产后六个月内抑郁症状的出现。在神经环路层面，针对母性行为相关通路的功能表征，特别是涉及下丘脑内侧视前区的通路，揭示了改善母婴依恋障碍的新干预靶点[13]。总体而言，这些激素介导的神经适应性变化正逐步被转化为客观指标，用于识别妊娠相关精神障碍的高风险个体，从而为基于神经环路调控的精准干预策略开发奠定理论基础。
然而，现有研究主要集中于特定脑区或有限的时间点，缺乏对妊娠全过程中全脑神经活动的系统性和动态性描绘。这一显著的知识空白在很大程度上源于获取涵盖整个妊娠期的完整人类母体脑组织数据的困难。因此，利用适当的动物模型阐明妊娠诱导的全脑适应性变化全景图显得尤为重要。本研究采用c-Fos免疫组化技术，系统分析了小鼠早、中、晚孕期全脑神经元激活模式。结合高架十字迷宫行为学评估，探讨妊娠相关行为与神经活动之间的关系。此外，利用钙成像技术监测整个妊娠期下丘脑室旁核（PVN）神经元的功能动态，揭示晚孕期应答特性的改变。本研究旨在全面刻画妊娠诱导的全脑神经适应图谱，为理解妊娠期大脑重塑的机制及其在调节母性行为中的作用提供新视角，同时为利用动物模型模拟人类妊娠相关神经适应建立实验依据。
片段节选
材料
c-Fos抗体购自Synaptic Systems公司（SySy，德国）。山羊血清和Alexa Fluor? 488标记的二抗分别购自Thermo Fisher Scientific公司（美国）和Abcam公司（英国）。PBS缓冲液购自Servicebio公司（中国）。多聚甲醛、生理盐水和包埋剂均购自Merck公司（美国），DAPI和吉姆萨染液购自Beyotime公司（中国）。
小鼠妊娠模型与行为学检测
图1a-c展示了实验设计的示意图，呈现了三条独立的实验流程，分别用于高架十字迷宫（EPM）行为测试、全脑c-Fos免疫组化和PVN纵向光纤光度记录。初产控制小鼠的动情周期分期通过吉姆萨染色阴道细胞学涂片进行验证，各动情期的代表性显微图片见补充图S1。
利用高架十字迷宫进行行为学评估
讨论
成为母亲代表着成年雌性哺乳动物经历的最深刻的生物学转变之一，其特征是广泛的神经环路重组，以协调感觉、认知和内稳态系统之间的适应性变化[20]。在本项每组仅3只小鼠的探索性研究中，小鼠全脑c-Fos图谱为妊娠期神经重组提供了初步的功能图谱，揭示了动态的、分期特异性的激活模式
结论
在本探索性研究中，我们提供了初步证据表明，妊娠会诱导大脑发生复杂而精细的全脑重组，以微调整合神经环路，满足母职需求。这种重编程通过前额叶、边缘系统和下丘脑区域的协同变化，优化感觉整合、重塑动机优先级，并建立新的内稳态设定点。小鼠与人类之间神经适应特征的一致性不仅突显了
伦理声明
本研究严格遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经重庆医科大学实验动物伦理委员会（IACUC）批准。（批准号：IACUC-CQMU-2025-11092）
CRediT作者贡献声明
张华：撰写–审阅与编辑，撰写–初稿，验证，监督，调查，资金获取，形式化分析。杨丽：撰写–审阅与编辑，撰写–初稿，验证，监督，调查，资金获取，形式化分析。尚彦山：监督，方法学，调查，数据整理。刘心米：可视化，方法学，调查，数据整理。杨立军：撰写–审阅与编辑，撰写–初稿，
致谢
本工作得到了国家自然科学基金委的支持（编号：CSTB2022NSCQ-BHX0618）。
杨立军|尚彦山|刘心米|王建奇|张华|杨丽
