N-甲基-D-天冬氨酸受体在前扣带回皮层中调节慢性神经病理性疼痛以及彩虹蟒蛇威胁情景下的共病性广泛性焦虑症状

《Brain Research》：N-methyl-D-aspartate receptors in the prelimbic cortex modulate chronic neuropathic pain and comorbid generalised anxiety in a rainbow boa snake threat paradigm

【字体：大中小】 时间：2026年10月15日 来源：Brain Research 3.2

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　　•慢性神经性疼痛的大鼠中，PrL神经活动减少。•神经病变增强了对蛇类威胁的防御反应。•蛇类威胁加剧了神经性疼痛大鼠的机械性痛觉过敏。•PrL NMDA受体的阻断减少了防御性和类似疼痛的反应。•PrL NMDA信号传导将慢性神经性疼痛与焦虑/恐慌状态联系起来。引言大约10%的普通人

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慢性神经性疼痛的大鼠中，PrL神经活动减少。
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神经病变增强了对蛇类威胁的防御反应。
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蛇类威胁加剧了神经性疼痛大鼠的机械性痛觉过敏。
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PrL NMDA受体的阻断减少了防御性和类似疼痛的反应。
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PrL NMDA信号传导将慢性神经性疼痛与焦虑/恐慌状态联系起来。

引言

大约10%的普通人群患有慢性神经性疼痛（NP），大多数患者报告现有治疗方法的效果不佳（Scholz等人，2019年）。慢性疼痛（Raja等人，2020年）常常与心理健康障碍共病，有证据表明两者之间存在双向关系（Hooten，2016年）。NP显著影响日常功能，并与健康状况不佳、睡眠障碍、焦虑和抑郁有关（Zilliox，2017年），以及医疗成本增加（Kerstman等人，2013年）。

焦虑是疼痛主观体验中的一个关键心理因素（Tang和Gibson，2005年）。NP患者的焦虑患病率更高（Asmundson等人，1996年；Knaster等人，2012年）。无论是毒蛇（Almada等人，2015年；Almada等人，2021年；Almada等人，2022年；de Paula Rodrigues和Coimbra，2022年；de Paula Rodrigues等人，2024年；de Paula Rodrigues等人，2025年；Falconi-Sobrinho等人，2024年）还是绞杀蛇（Lob?o-Soares等人，2008年；Coimbra等人，2017b年；Dos Anjos-Garcia和Coimbra，2019年；Dos Anjos-Garcia和Coimbra，2020年），都能在啮齿动物中引发类似焦虑和恐慌的反应，产生了稳健的行为和生存指标（Uribe-Mari?o等人，2012年；Almada等人，2022年）。我们团队最近使用富集的多边形场地蛇类恐慌测试研究了啮齿动物中的创伤后应激障碍与NP的共病情况（Mendes-Gomes等人，2020年）。这种自然的猎物与捕食者模型已经通过面部、结构和预测效度的验证（Paschoalin-Maurin等人，2018年），并且通过增加安全场所，提供了一种比危险模型更合乎伦理的选择（Coimbra等人，2017a年；Calvo等人，2019a年；Calvo等人，2019b年）。尽管这种模型本质上是令人厌恶的开放空间（Falconi-Sobrinho等人，2023年），但它确保了福利标准。

NP改变了大脑皮层和皮下结构中的神经活动，包括内侧前额叶皮层（mPFC）、背侧丘脑、杏仁核和扣带回皮层（Apkarian等人，2004年；Baliki等人，2006年；Baliki等人，2008年；Han等人，2005年；Metz等人，2009年；Li等人，2010年）。mPFC参与了疼痛与情绪和认知症状的神经整合（Ong等人，2019年）。其兴奋性的增加由谷氨酸能传递驱动，与慢性NP的加重有关（Medeiros等人，2019年；2020年）。前边缘皮层中的谷氨酸系统还介导了类似恐慌的行为和无条件恐惧引起的镇痛作用（de Freitas等人，2014年；Falconi-Sobrinho和Coimbra，2018年；Falconi-Sobrinho等人，2017a年；2021年）。中枢NMDA的给药会引发逃避反应（Cardoso等人，1994年），提高痛觉阈值（de Freitas等人，2013年；de Oliveira等人，2017年），这是在边缘系统刺激（Castilho等人，1999年；Coimbra等人，1992年；1997a年）和捕食者暴露研究（Coimbra等人，2017a年；Falconi-Sobrinho等人，2024年；de Paula Rodrigues和Coimbra，2022年）中的一致发现。

由于焦虑障碍会改变控制防御行为的神经系统（Graeff，1994年；Stein和Bouwer，1997年；McNaughton和Gray，2000年；Blanchard等人，1997年；Blanchard等人，2001年；Guimar?es-Costa等人，2007年；Freitas等人，2009年；Biagioni等人，2021年），捕食者-猎物模型（Coimbra等人，2017a年；Coimbra等人，2017b年）为研究NP与精神疾病之间的共病提供了相关模型。本研究旨在探讨NP啮齿动物的防御反应，并检查前边缘mPFC在NP相关焦虑和恐慌中的作用。

部分摘要

动物和饲养条件

使用来自圣保罗大学（USP；Ribeir?o Preto校区）动物护理设施的雄性Wistar大鼠。这些动物被分为四组，可以自由获取食物和水。饲养室保持恒定的室温（22±1°C），并采用固定的明暗周期照明（07:00–19:00）。我们使用了体重600–800克的雄性和雌性南美彩虹蟒（Epicrates cenchria cenchria，Reptilia，Boidae）（N=3）作为

研究慢性神经性疼痛共病中的焦虑和恐慌行为

根据Paxinos和Watson的立体定位图谱（2007年），药物的微注射部位主要位于内侧前额叶皮层的前边缘部分（图3A）。图3B展示了大脑额叶mPFC水平的横截面代表性显微照片，指示了PrL皮层中的药物微注射位置。实验组中PrL皮层内微注射部位的分布如下

讨论

本研究探讨了慢性疼痛与焦虑/恐慌之间的共病关系，重点研究了内侧前额叶皮层前边缘部分在此互动中的作用，使用了一个慢性神经性疼痛模型。在富集的多边形场地蛇类诱发恐慌测试中，患有慢性绞窄损伤（CCI）引起的神经性疼痛的大鼠和假手术对照组暴露于绞杀蛇（Epicrates cenchria cenchria）。记录了防御性和抗捕食行为

结论

总之，我们的发现表明，慢性神经性疼痛会加剧啮齿动物的焦虑和恐慌行为，尤其是在受到威胁时。这种行为加剧与PrL皮层中谷氨酸NMDA受体信号传递的增加有关。这些受体的药物阻断降低了防御反应和疼痛敏感性，表明神经性疼痛与精神疾病共病存在一个共同的神经机制。

资金信息

本研究得到了国家研究与发展技术委员会（CNPq）（研究资助470119/2004–7和427397/2018–9）、圣保罗州研究基金会（FAPESP）（研究资助2012/03798–0、2017/11855–8、2020/15050–7、2021/14073–6和2025/28895–9）以及圣保罗大学（USP）教务处（NAP-USP-NuPNE；项目IaPq2012-156-USP-12.1.25440.01.6）的支持。各个组织在该研究的设计中均未起进一步作用；

CRediT作者贡献声明

Priscila Medeiros：写作－审稿与编辑、撰写原始稿件、数据可视化、验证、资源管理、方法学设计、实验研究、数据分析。Ana Carolina Medeiros：撰写原始稿件、方法学设计、实验研究。Ohana Turcato Macacare：写作－审稿与编辑、数据可视化、方法学设计、实验研究、数据分析。Weverton Castro Coelho-Silva：实验研究。Renata Moreira Acunha：撰写原始稿件、方法学设计、实验研究，

未引用的参考文献

Auclair等人，2000年；Azad等人，2003年；Franceschi Biagioni等人，2021年；Hasnie等人，2007年；Misner和Sullivan，1999年；Santos-Costa等人，2021年；Ullah等人，2015年。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

RL de Freitas得到了圣保罗州研究基金会（FAPESP）的支持（科学入门奖学金01/03752-6、硕士奖学金03/05256-1、博士后奖学金2009/17258-5、新兴中心项目的青年研究人员奖学金2013/12916-0，以及研究资助2014/11869-0，高等级人员培训协调委员会（CAPES）（Sc.D.奖学金001），以及圣保罗大学教务处（USP）的研究资助（IaPQ2012；NAP）。

引言