Nature：当脑胶质瘤复发时，基因组中发生了什么？

　　

星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤属于异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤，常见于50岁以下的成年人，且对治疗的应答不同。

尽管许多患者在确诊后还能存活数年，但这些肿瘤几乎总是会复发，并最终对治疗产生耐药性。癌症复发后发生了什么，这是科学家们最想知道的。

近日，杰克逊实验室（JAX）和耶鲁大学等机构的研究人员利用全基因组和全外显子组测序技术对183例IDH突变型胶质瘤患者的纵向肿瘤标本进行表征。结果显示，这些胶质瘤在复发时会发生独特的遗传变化。

这项研究成果于10月14日发表在《Nature》杂志上，有望帮助研究人员了解这些肿瘤为何会对治疗产生耐药性，并为未来制定更加个性化的治疗方案指明方向。

研究人员利用国际胶质瘤纵向分析（GLASS）联盟的数据，纳入了183名在复发前后均采集了肿瘤样本的患者，这使得他们能够直接比较癌症随时间推移的变化情况。

共同通讯作者、杰克逊实验室的助理教授Frederick Varn表示：“IDH突变型胶质瘤较为罕见，这给研究带来了挑战。通过此次国际合作，我们收集到足够的样本，从而能够表征每种IDH突变型胶质瘤在复发时最常见的变化模式。”

有了这个独特的数据集，研究人员能够长期追踪肿瘤，并观察其在治疗及复发后的变化情况。例如，化疗药物替莫唑胺（temozolomide）似乎在复发性肿瘤中留下了独特的遗传指纹。这一发现凸显了标准治疗如何影响肿瘤在复发过程中获得的遗传变化。

他们验证了已知的肿瘤进展基因组标志物，包括超突变以及CDKN2A或CDKN2B的纯合性缺失，并发现了能够区分星形胶质瘤与少突细胞胶质瘤演变轨迹的遗传改变。

无论是否接受治疗，少突胶质细胞瘤在复发时均出现了PI3K和NOTCH1的突变，且这些突变与肿瘤突变负荷增加有关。相比之下，星形细胞瘤则更可能发生大规模的染色体变化，随着疾病进展会增加或丢失大片段DNA。

“尽管都携带IDH突变，但少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤却属于截然不同的肿瘤类型。这项研究表明，肿瘤初次被发现时存在的差异，可能会为治疗后的演变奠定基础，” Varn谈道。

复发性肿瘤中的一些遗传变化似乎与预后较差有关。在星形细胞瘤中，大规模染色体异常与复发后的生存期缩短相关。在少突胶质细胞瘤中，肿瘤复发时出现的一些新遗传变化也与预后较差相关。

2024年，美国FDA批准IDH抑制剂沃拉西尼布（vorasidenib）用于治疗此类肿瘤的特定患者，标志着该领域取得重大进展。尽管本研究侧重于肿瘤在放疗和化疗后发生的改变，但其结果有助于更好地量身定制治疗方案。

共同通讯作者、耶鲁大学的Roel Verhaak教授表示：“我们的研究结果和数据集提供了一份参考，有助于了解传统及新型疗法如何改变肿瘤的行为。最终，我们希望不仅能够观察，还能引导肿瘤的行为，从而提高治疗效果。”