Cancer Cell：新研究揭开治疗小细胞肺癌的新途径

近日，澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所（WEHI）和墨尔本大学的研究人员发现，此前被忽视的γδ T细胞能够识别并杀死小细胞肺癌。研究表明，体内这类细胞水平较高的患者生存期更长，从而揭示了一种隐藏的免疫防御机制，可用于攻击这些难以治疗的肿瘤。

　　

小细胞肺癌（SCLC）是全球致死率最高的疾病之一，其五年生存率不足7%。它对抗PD-(L)1阻断疗法的敏感性有限，这很可能是由于MHC-I的表观遗传沉默所致。

因此，阐明不依赖MHC-I的免疫识别机制对于增强治疗应答至关重要，可改善更多患者的临床结局。

近日，澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所（WEHI）和墨尔本大学的研究人员发现，此前被忽视的γδ T细胞能够识别并杀死小细胞肺癌。

这项发表在《Cancer Cell》上的研究表明，体内这类细胞水平较高的患者生存期更长，从而揭示了一种隐藏的免疫防御机制，可用于攻击这些难以治疗的肿瘤。

研究人员还发现，可通过“老药新用”策略来增强这些免疫细胞的抗癌活性，这为强化现有治疗方案并帮助更多患者从这些疗法中获益开辟了新途径。

共同通讯作者、沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的Kate Sutherland教授表示：“几十年来，我们一直知道小细胞肺癌特别擅长躲避免疫系统的追踪。我们发现了一种似乎能够看穿这种伪装的免疫细胞。”

“令人惊讶的是，肿瘤中含有更多这类特殊免疫细胞的患者，治疗效果往往更好。这是迄今为止最有力的证据，表明γδ T细胞存在于小细胞肺癌中，且似乎能够对抗该疾病。”

尽管免疫疗法已彻底改变了其他癌症的预后，但只有极少数小细胞肺癌患者能从该治疗中长期获益。主要原因在于，这些癌细胞往往对免疫疗法所依赖的常规免疫细胞“隐身”，导致难以被识别和治疗。

利用单细胞方法，研究人员在小细胞肺癌患者的生物样本中发现了γδ T细胞浸润。尽管表达PD-1，但γδ T细胞仍保持细胞毒性转录特征，表明其具有抗肿瘤作用。

在两项临床试验中，高水平的γδ T细胞浸润预示着小细胞肺癌患者对抗PD-L1免疫疗法的应答更好。

为了验证γδ T细胞是否能对抗癌症，研究人员利用患者捐赠的样本，在实验室中培育了微型肿瘤。这些“微型肿瘤”是迄今为止开发的最真实的小细胞肺癌实验室模型之一。

当他们将微型肿瘤与从患者自身血液中提取的γδ T细胞混合时，他们发现这些免疫细胞在识别和杀伤癌细胞方面非常有效。

研究人员发现，两种现有的药物可以增强这种免疫反应，它们分别是塔拉妥单抗（已获批用于治疗小细胞肺癌）和唑来膦酸（已获批用于治疗骨质疏松症和癌症相关骨病）。

结果显示，唑来膦酸不仅增加了γδ T细胞数量，还增强了它们识别小细胞肺癌的能力，而塔拉妥单抗则像一股磁力，将免疫细胞与癌细胞拉得更近。

这两种药物协同作用，显著增强了γδ T细胞攻击癌细胞的能力，这为增强患者的抗癌免疫力提供了一种潜在的新途径。

第一作者兼通讯作者Jin Ng博士表示，这一发现还为利用现有的γδ T细胞进行细胞输注治疗提供了可能性，也就是在体外培养大量免疫细胞，然后将其回输到患者体内。

“对于γδ T细胞水平较低的患者，唑来膦酸等疗法或许有助于增强其抗癌免疫细胞的活性，并改善对治疗的应答，”Ng博士说。

“考虑到目前已有扩增并回输γδ T细胞的疗法，我们的结果有望将这一发现迅速转化为新的治疗策略。”