跨诊断精神疾病中类淋巴相关血管周围扩散的减少：系统综述与荟萃分析

《NEUROSCIENCE AND BIOBEHAVIORAL REVIEWS》：Transdiagnostic reductions in glymphatic-related perivascular diffusion across psychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis

　　

在多种精神疾病中观察到血管周围扩散减少。荟萃分析表明，该效应在跨诊断层面稳健存在。弥散磁共振成像（diffusion MRI）可捕获与类淋巴系统研究相关的血管周围扩散模式。研究结果支持精神疾病中共享的跨诊断改变。

精神疾病是全球残疾和疾病负担的主要来源之一，影响超过十亿人，其发病机制涉及遗传、发育、环境等多种因素的复杂交互，但整合这些因素的生理机制仍不完全清楚。越来越多的证据显示，不同精神疾病在症状维度、遗传结构和神经生物学特征上存在显著重叠，这对传统的分类诊断体系提出了挑战，也凸显了建立跨诊断（transdiagnostic）和维度化框架的必要性。在此背景下，类淋巴系统（glymphatic system）——一种新近被表征的血管周围通路——被认为是连接神经代谢、血管清除和免疫信号的重要整合者。它通过介导脑脊液-组织间液（cerebrospinal fluid-interstitial fluid, CSF-ISF）交换，清除代谢废物、错误折叠蛋白和炎性介质，并维持离子与渗透平衡。人类类淋巴功能评估存在困难，侵入性技术如动态对比增强MRI（DCE-MRI）因伦理和操作限制难以广泛应用，因此，基于弥散张量成像沿血管周围空间分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）的非侵入性指标被广泛采用。然而，既往研究多为叙述性综述，缺乏跨诊断的定量合成，DTI-ALPS改变是否构成一致且可量化的跨诊断特征，以及其大小、方向和异质性来源均不清楚。为填补这一空白，研究人员开展了首次针对精神疾病的跨诊断系统综述与荟萃分析。

研究人员遵循PRISMA指南，系统检索PubMed、PsycINFO和Embase数据库（截至2025年9月25日），纳入32项研究进行系统综述，其中24项提供双侧或可推导的双侧DTI-ALPS数据，共2855名参与者（1503例患者，1352名健康对照），纳入定量荟萃分析。随机效应模型显示，精神疾病患者较健康对照的DTI-ALPS指数显著降低，合并标准化均数差（SMD；Hedges' g）为?0.78（95%置信区间：?1.01至?0.55，p<0.0001），但研究间异质性较高（I²=86.3%）。按诊断类别进行的亚组分析显示，情绪障碍、精神病性障碍、睡眠相关障碍以及神经发育障碍均呈现方向一致的DTI-ALPS降低。敏感性分析、影响分析和meta回归分析总体支持结果的稳健性，但存在小研究效应和出版偏倚。这些发现首次定量证明了跨精神疾病存在共享的DTI-ALPS降低模式，但研究同时强调，该指标受白质微结构影响，不应将其直接等同于类淋巴清除功能受损的证据。该研究为精神病学中类淋巴相关弥散改变提供了定量基准，并为未来机制性、纵向和干预性研究奠定了基础。

主要关键技术方法包括：（1）按照预注册方案（PROSPERO：CRD420251155430）在PubMed、PsycINFO和Embase进行系统检索与筛选；（2）采用标准DTI-ALPS协议，在侧脑室水平双侧放置感兴趣区，计算血管周围扩散指数；（3）使用随机效应模型计算合并效应量（Hedges' g），并计算I²和95%预测区间；（4）通过亚组分析、meta回归、敏感性分析、影响诊断和GOSH图探索异质性来源；（5）使用Egger检验、Begg检验和trim-and-fill方法评估出版偏倚。研究样本来自上述数据库收录的已发表病例对照或前瞻性队列研究，共涵盖4547名参与者（系统综述阶段），其中荟萃分析纳入2855人。

**结果**
**DTI-ALPS指数的跨诊断荟萃分析**：基于24项研究（1503例患者，1352名对照）的随机效应模型显示，精神疾病患者较健康对照的DTI-ALPS指数显著降低（SMD=?0.78，95%CI ?1.01至?0.55），表明类淋巴相关的血管周围弥散存在稳健的整体减少。共同效应模型也得到一致结果。研究间异质性显著（τ²=0.26，I²=86.3%），预测区间较宽（?1.87至0.31），提示真实效应大小在不同研究背景下可能差异较大。

**按诊断领域进行的亚组荟萃分析**：为探讨异质性来源，研究人员按诊断类别进行探索性亚组分析。情绪障碍组（k=10，1158名参与者）显示患者DTI-ALPS显著降低（SMD=?0.69，95%CI ?1.15至?0.22）。精神病性障碍组（k=5，606名参与者）降低更为一致（SMD=?0.84，95%CI ?1.12至?0.57，I²=45.0%）。睡眠相关障碍组（k=4，595名参与者）亦显著降低（SMD=?0.81，95%CI ?1.37至?0.25）。神经发育障碍组（k=3，330名参与者）同样降低（SMD=?0.83，95%CI ?1.40至?0.25）。各亚组效应量大小相近，但均存在不同程度残余异质性，结果应视为探索性。

**小研究效应与出版偏倚**：漏斗图目视不对称，Egger回归检验（t=?5.17，p<0.0001）和Begg秩相关检验（z=?3.42，p=0.0006）均提示存在小研究效应。trim-and-fill分析估算缺失10项研究后，调整后的合并效应量减弱但仍显著（SMD=?0.37，95%CI ?0.66至?0.08，p=0.011），提示出版偏倚可能高估了效应大小，但并不能完全解释跨诊断DTI-ALPS降低的方向。

**Meta回归分析**：多数人口学、临床和采集相关因素（如年龄、年龄差、性别构成、抑郁严重度、病情阶段、用药状态、b值、扩散方向数、体素体积、感兴趣区大小等）均未显著解释研究间异质性。但DTI-ALPS方法（手动ROI定义与半自动/自动ROI定义）显著调节效应量（β=?0.547，p=0.020），解释20.6%的异质性，即手动方法倾向于报告更大的病例对照差异。

**敏感性与影响分析**：留一法分析显示合并效应量稳定（Hedges' g范围：?0.72至?0.83），无单一研究过度影响结果。排除ASD和ADHD研究后，合并效应量几乎不变（k=21；Hedges' g=?0.776，95%CI ?1.026至?0.526），表明整体效应并非由年龄较轻的神经发育样本驱动。GOSH分析提示异质性呈连续分布，而非由个别研究簇所致。

**讨论总结与结论翻译**
讨论指出，DTI-ALPS降低在多种精神疾病中汇聚，支持其作为跨诊断共享但非特异性的血管周围弥散改变指标。然而，这种改变可能是多种疾病特异性机制——如睡眠紊乱、神经炎症、血管功能障碍、星形胶质调节异常及白质微结构改变——共同作用的结果，而不是单一统一通路。干预性研究（如抗抑郁药和重复经颅磁刺激）显示DTI-ALPS具有动态可塑性，但尚不能确立因果关系。同时，DTI-ALPS本身受白质几何结构、纤维交叉和自由水含量等影响，不能直接代表CSF-ISF交换或清除效率。未来研究需要纵向、多模态和发育信息充分的设计，以厘清因果性、生物学特异性和临床转化价值。

结论翻译：总之，本系统综述与荟萃分析证明，在广泛的精神疾病中，DTI-ALPS指数存在一致的跨诊断降低，支持在诊断类别中存在共享的DTI-ALPS衍生的血管周围扩散特性改变模式。虽然该效应的大小在不同临床背景下存在差异，但其方向总体一致。然而，鉴于DTI-ALPS对潜在白质微观结构及其他可能疾病特异性结构因素的敏感性，这些改变不应被解读为精神疾病中类淋巴功能统一受损的直接证据。相反，观察到的跨诊断模式可能源于汇聚于相似DTI-ALPS变化的不同疾病特异性机制。仍未解决的问题是，这些改变主要反映疾病特异性病理生理过程的下游后果，还是在某些脆弱状态下，清除相关生理改变反而可能上游地促进疾病风险。回答这一问题需要纵向、多模态和发育信息充分的研究，以阐明因果性、生物学特异性和转化相关性。