背外侧隔区催产素受体信号传导介导小鼠社会性食物偏好传递

《PLOS Biology》：Oxytocin receptor signaling in the dorsal lateral septum is essential for social transmission of food preference in mice

　　

社会学习是一种基础的适应性策略，对决策和摄食行为具有关键塑造作用。通过社会性食物偏好传递（social transmission of food preference，STFP），动物经由社会互动获取关于食物安全性的信息，形成一种食物-气味记忆，该记忆可超越先天偏好并指导后续的食物选择。然而，社会线索长期影响摄食偏好的神经机制仍不清楚。在本研究中，研究人员将外侧隔核（lateral septum，LS）确定为STFP的一个关键节点。研究发现，LS神经元活动在社会学习后增强，并能可靠地区分社会线索提示的食物与未提示的食物。对背外侧隔核（dorsal LS，dLS）而非腹外侧隔核（ventral LS，vLS）的化学遗传学抑制可消除STFP驱动的食物偏好，揭示了LS内部存在亚区特异性。此外，dLS内的催产素受体（oxytocin receptor，OXTR）信号传导是小鼠STFP所必需的，该信号通过磷脂酶C（phospholipase C，PLC）通路激活增强神经元兴奋性。综上，这些结果揭示了一种亚区特异的环路机制，通过该机制dLS整合社会信息与摄食动机，并强调催产素能调节是社会引导的食物偏好的关键中介。

社会学习是一种基础的适应性策略，社会性食物偏好传递（social transmission of food preference，STFP）使动物通过社会互动获取食物安全性信息，形成食物-气味记忆，从而覆盖先天偏好并指导后续食物选择。尽管STFP依赖嗅觉加工和社会记忆相关脑区，但社会线索如何持久影响摄食偏好的神经机制仍不明确。外侧隔核（lateral septum，LS）作为海马的重要下游区域，同时参与社会记忆与摄食调节，且高表达催产素受体（oxytocin receptor，OXTR），因此研究人员推测LS可能是连接社会记忆与摄食动机的关键节点。为验证这一假说，并明确LS亚区及OXTR信号在STFP中的功能，该研究综合运用多种神经科学技术进行了系统解析。

研究人员首先通过c-Fos免疫染色和光纤记录观察LS在STFP中的动态活动，随后利用化学遗传学和光遗传学操控LS及其亚区，并结合药理学和条件性基因敲除验证OXTR信号的必要性，最后通过离体电生理阐明其分子机制。结果表明：LS神经元活动能够编码社会提示的食物价值；背外侧隔核（dorsal LS，dLS）而非腹外侧隔核（ventral LS，vLS）是STFP所必需的；dLS中的OXTR信号通过磷脂酶C（phospholipase C，PLC）通路增强神经元兴奋性，从而驱动社会性食物偏好。

关键技术方法包括：全脑c-Fos免疫染色用于筛选STFP激活脑区；光纤记录（fiber photometry）实时监测LS及dLS OXTR神经元钙活动；在体多通道电生理记录LS神经元放电；化学遗传学（hM4Di/hM3Dq）及光遗传学（GtACR1）用于神经元功能操控；脑区微量注射OXTR拮抗剂（atosiban、dOVT）和激动剂（TGOT）进行药理学验证；利用Oxtr^flox/flox小鼠（JAX 008471）结合AAV-Cre实现dLS条件性OXTR敲除；RNAscope原位杂交检测Oxtr mRNA；急性脑片电生理记录自发放电及微型突触后电流。行为学范式包括先天食物偏好测试、STFP测试和三箱社交测试。实验所用小鼠为C57BL/6J及Oxtr^flox/flox小鼠。

研究结果如下：

1. 雌性小鼠表现出更稳健的STFP表现。先天食物偏好测试显示，小鼠对可可和百里香具有先天偏好。在STFP训练后，雌雄小鼠均对线索气味食物（肉桂或孜然）产生显著偏好，但雌性偏好指数显著高于雄性，且24小时后雌性偏好仍然显著，而雄性已不显著。因此后续实验选用雌性小鼠。

2. LS神经活动在STFP中区分线索食物与非线索食物。全脑c-Fos染色显示，STFP后LS、海马和外侧下丘脑等区域被激活，且雌性LS的c-Fos水平显著高于雄性。光纤记录显示，LS钙活动在社会互动时增强，在摄食线索食物时升高而非线索食物时降低；在体电生理也记录到LS神经元在摄食线索食物时放电频率显著更高。这提示LS神经元可编码社会赋予的食物价值。

3. LS特异性调节STFP的社会学习。化学遗传学抑制LS神经元后，小鼠对线索食物的偏好消失，转而偏好非线索食物；激活LS则不影响STFP。在社交学习阶段用光遗传学抑制LS神经元，可破坏随后的线索食物偏好，但不影响三箱社交测试中的社交性和社交新颖性偏好，说明LS通过调节社会学习过程而非一般社交能力来影响STFP。

4. dLS GABA能（γ-氨基丁酸能）神经元对调控STFP至关重要。分别向dLS或vLS注射AAV-Vgat-hM4Di进行化学遗传学抑制，结果显示抑制dLS后线索食物偏好消失，而抑制vLS无影响；光纤记录也显示vLS钙活动在STFP中无明显变化。这证明dLS而非vLS是STFP的必要脑区。

5. dLS特异的OXTR信号促进STFP。侧脑室注射OXTR拮抗剂阿托西班（atosiban）可阻断STFP，而V1a受体拮抗剂无效；dLS局部注射高选择性中性OXTR拮抗剂dOVT同样消除了线索偏好。RNAscope和免疫荧光显示雌性dLS中Oxtr表达显著高于雄性。雄性dLS注射OXTR激动剂TGOT可增强STFP表现。光纤记录显示dLS OXTR⁺神经元在STFP中对线索食物有选择性反应，但对先天偏好无反应。条件性敲除dLS中的OXTR后，STFP被消除。这些结果共同证明dLS OXTR信号对STFP不可或缺。

6. 催产素增强dLS神经元兴奋性。急性脑片电生理记录发现，TGOT可增加dLS神经元自发放电频率，并选择性增加微型抑制性突触后电流（mIPSC）频率，而不影响微型兴奋性突触后电流（mEPSC）。PLC抑制剂U73122能阻断TGOT的兴奋效应，而KCNQ通道抑制剂XE991不能，说明OXTR通过PLC通路而非KCNQ介导神经元兴奋性增强。

讨论部分指出，LS位于记忆与动机的交叉点，可能将海马的社会信息转化为摄食行为调控信号。LS至外侧下丘脑（LHA）通路被认为是将摄食动机转化为特定食物偏好的潜在下游机制，但尚待直接验证。此外，dLS中OXTR表达的性别差异可能解释了STFP的行为二态性。

研究结论：综上，该研究表明，dLS神经元活动编码食物的社会价值，是STFP表达所必需的；催产素通过激活dLS中的PLC通路增强神经元兴奋性，从而提供了一种社会神经肽信号塑造适应性摄食行为的分子机制。