《Journal of Autoimmunity》：Norepinephrine-driven neutrophilic inflammation accelerates ulcerative colitis progression
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•NE在UC炎症结肠黏膜中病理性积累，可作为区分UC与正常对照的稳健分子标志物。•局部灌肠给予去甲肾上腺素（而非全身给药）以中性粒细胞依赖的方式加重DSS诱导的结肠炎。•去甲肾上腺素通过中性粒细胞上的β2-肾上腺素能受体（ADRB2）传导信号，放大TNF-α产生，部分经由细胞
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NE在UC炎症结肠黏膜中病理性积累，可作为区分UC与正常对照的稳健分子标志物。
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局部灌肠给予去甲肾上腺素（而非全身给药）以中性粒细胞依赖的方式加重DSS诱导的结肠炎。
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去甲肾上腺素通过中性粒细胞上的β2-肾上腺素能受体（ADRB2）传导信号，放大TNF-α产生，部分经由细胞内ROS介导，驱动结肠微环境中的炎症串扰。
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结肠黏膜中ADRB2?中性粒细胞的高浸润与英夫利西单抗的良好治疗反应相关，提示了一种用于溃疡性结肠炎生物制剂选择的神经免疫导向策略。
引言
全球炎症性肠病（IBD）的负担持续上升[1]。溃疡性结肠炎（UC）是IBD的一个主要亚型，是一种结肠黏膜的慢性、反复发作-缓解性疾病，以腹痛、便血和排便习惯改变为特征，严重影响生活质量。虽然UC在发达国家的发病率高达每10万人24.3例，但在发展中地区的发病率也在迅速上升[2]。我们研究组及其他团队此前的研究强调了肠道神经免疫调节网络在UC发病机制中的关键作用[[3]、[4]、[5]]，提示异常的神经信号传导可能是肠道炎症的关键驱动因素。
交感神经系统和副交感神经系统是肠道外源性自主神经支配的两个主要组成部分，它们与内在的肠神经系统密切相互作用。有趣的是，副交感神经系统及其神经递质乙酰胆碱的抗炎作用已得到充分表征，正如我们和其他团队此前研究所证实的[[5]、[6]、[7]]。与此同时，交感神经系统及其关键神经递质NE在UC中的作用仍存在高度争议[8]。NE由酪氨酸经酪氨酸羟化酶（TH）启动的顺序酶促步骤合成，主要由单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）降解。在败血症等全身性炎症条件下，已有报道称循环NE通过β-肾上腺素能受体促进淋巴细胞IL-10分泌，从而增强全身免疫抑制[9]。然而，在肠道区域，已有报道称NE通过促进Th17细胞分化发挥促炎作用[10]，这表明神经递质在全身和局部水平上发挥不同的免疫调节功能。鉴于肠道拥有密集且自主的肠神经系统，局部受限的神经递质可能在免疫调节中发挥比全身性神经递质更决定性的作用。因此，NE的区域性而非全身性变化更值得重视。然而，NE在UC中塑造局部免疫反应的确切机制及其潜在临床相关性仍然知之甚少，尚未得到系统表征。
在本研究中，我们将靶向代谢组学、转录组学和空间单细胞分析与临床数据及实验性结肠炎模型相结合，以研究局部NE在UC中的作用。我们发现NE代谢在UC患者和结肠炎小鼠中均存在失调。在功能层面，NE灌肠（而非腹腔注射）通过驱动中性粒细胞依赖性炎症加重结肠炎。该效应依赖于ADRB2，NE通过该受体增强中性粒细胞TNF-α的产生，可能涉及细胞内活性氧（ROS）的升高。总之，这些发现揭示了一条驱动肠道炎症的致病性NE–ADRB2–TNF轴，并将该神经免疫级联反应鉴定为一个有前景的治疗靶点，以指导UC治疗中生物制剂的合理选择。
章节摘要
方法
我们招募了7例活动性UC患者，所有患者均依据临床、内镜和组织病理学标准确诊。4例为男性，3例为女性。所有受试者均在复旦大学附属华山医院消化病科接受标准诊断性结肠镜检查。检查过程中，由经验丰富的内镜医生从每位患者获取配对的结肠活检样本——一份取自具有明确内镜活动性证据的区域
NE在UC患者和结肠炎小鼠的炎症结肠黏膜中积累
为研究IBD发病过程中局部NE代谢的改变，我们首先使用bulk RNA-seq数据集（GSE87466、GSE107499、GSE75214）分析了UC患者的转录组特征。ssGSEA对NE代谢相关通路的分析进一步表明UC组织中存在显著扰动，特征为生物合成活性增强以及NE摄取和儿茶酚胺降解通路明显受抑（图1A、S1A）。为补充转录组学发现，我们
讨论
尽管神经免疫调节在UC发病机制中发挥关键作用，但交感神经递质NE在局部肠道微环境中的确切免疫调节效应仍存在高度争议。这一关键知识缺口从根本上限制了基于NE的诊断模型和靶向治疗策略的发展。为了解决这一问题，我们采用了一种整合临床样本、动物模型和多组学分析的简化方法
结论
我们的研究强调了NE在UC中的积累及其对结肠炎的局部促炎作用。我们将ADRB2+中性粒细胞鉴定为NE驱动促炎的关键调节因子，将其定位为关键的神经-免疫枢纽。这些发现为神经递质-免疫细胞相互作用提供了新的见解，并为UC中生物制剂的临床选择提供了参考依据。
CRediT作者贡献声明
莫少聪：撰写–原始草稿、方法学、调查研究、形式分析。马阔伟：撰写–原始草稿、形式分析。林灵溪：验证、调查研究。潘璇璇：调查研究。赵沈阳：资源提供。林春霖：调查研究。刘杰：概念构思。罗菲菲：撰写–审阅与编辑、监督、项目管理、资金获取、形式分析、概念构思。
伦理声明
所有参与者或其法定代表均已签署书面知情同意书，同意参与本研究并发表文章。参与者的隐私权得到尊重。
本研究按照研究所在地的相关法律法规、监管框架和指南进行。本研究获得复旦大学附属华山医院医学研究伦理委员会批准（批准号：2013-005）。
本研究在
莫少聪 | 马阔伟 | 林灵溪 | 潘璇璇 | 赵沈阳 | 林春霖 | 刘杰 | 罗菲菲
