《Frontiers in Neurology》：The admission neutrophil-to-lymphocyte ratio improves early prediction of poor functional outcome beyond the modified Rankin Scale in viral encephalitis: a cohort study
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背景：入院时改良Rankin量表（mRS）可强有力地预测病毒性脑炎（VE）的结局，但该量表未能捕捉重症疾病所伴随的系统性炎症反应。研究人员检验了中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）能否在入院mRS的基础上进一步改善不良功能结局的早期预测。
方法：研究人员对单中心
背景：入院时改良Rankin量表（mRS）可强有力地预测病毒性脑炎（VE）的结局，但该量表未能捕捉重症疾病所伴随的系统性炎症反应。研究人员检验了中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）能否在入院mRS的基础上进一步改善不良功能结局的早期预测。
方法：研究人员对单中心收治的200例VE患者开展研究；主要结局为出院时不良功能结局（mRS 3–6）。在常规入院血液检查中，研究人员识别出与不良结局关联最强的标志物，并通过LASSO逻辑回归选定其中最主要的标志物——NLR。其相对于入院mRS的增量价值主要通过嵌套模型的似然比检验（LRT）评估，并以区分度变化（ΔAUC）、重分类及决策曲线分析作为支持性证据。研究人员预设了一项分层分析，检验NLR在入院mRS各分层内对结局的预测能力。最终模型经1000次bootstrap重抽样进行内部验证，且不重复初始标志物筛选过程。
结果：40例患者（20.0%）出现不良结局。经校正后，16个候选变量中有12个与不良结局相关，其中以炎症指标占主导。仅以入院mRS区分不良结局的表观AUC为0.884；加入NLR后升至0.912。该增益经LRT检验具有显著性（χ2 = 8.5，p = 0.004；NLR每单位比值比1.14，95% CI 1.03–1.25），ΔAUC为0.029（95% CI 0.012–0.046）。在mRS 3–5分层中（40例不良结局中有39例发生于该层），NLR仍具有增量预测价值（n = 133；比值比1.15，95% CI 1.04–1.27，p = 0.007）。双变量模型校准良好（bootstrap校正斜率0.97），且较单独mRS模型显示出更大的净获益。
结论：在VE中，将入院NLR加入入院mRS可适度但显著地改善出院时不良结局的早期预测，且该增益在入院严重程度分层（mRS 3–5）内依然存在。研究人员提出一个简单的双变量列线图（开发阶段工具），用于早期住院风险标记。进一步分析提示，该增益主要源于对预后良好患者识别信心的提升，而非对最终预后不良患者的更早识别。
一、研究背景与问题
病毒性脑炎（viral encephalitis，VE）是感染性神经系统疾病发病与死亡的重要原因，单纯疱疹病毒仍是全球散发性、潜在致命性脑炎的首要病原体。即便及时给予抗病毒治疗，仍有相当比例幸存者遗留持久的功能障碍与认知后遗症。因此，在入院早期识别存在不良结局风险的患者具有重要临床意义，可指导监测强度与治疗升级阈值的设定。
入院时改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）反映初始神经功能严重程度，是功能结局最强且最易获取的预测因素之一。然而，mRS未能捕捉重症脑炎伴随的系统性炎症反应。临床上缺乏一种廉价、普遍可及、能在初始临床检查之外提升预后判断的标志物。中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）源自常规入院血常规检查，是先天性炎症激活与适应性免疫能力平衡的简单指标。已有研究证实NLR在卒中和自身免疫性脑炎中可预测不良结局，但在VE中，NLR能否在入院mRS之外提供额外预后价值仍不清楚。本研究旨在构建一种入院数小时内即可应用的预后工具，检验NLR能否超越入院mRS提升结局预测能力。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项回顾性单中心队列研究，纳入2021年1月至2025年12月间首都医科大学宣武医院连续收治的200例病毒性脑炎患者（年龄≥14岁），均符合国际脑炎联盟病例定义。主要结局为出院时不良功能结局（mRS 3–6）。研究人员预设16个候选预测变量：2个人口学变量（年龄、性别）和14个常规入院血液标志物，包括全血细胞计数及其衍生指标（中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、中性粒细胞百分比、NLR）、血清生化指标（白蛋白、乳酸脱氢酶、葡萄糖、钾、钠）、C反应蛋白（CRP），以及两个复合指标——中性粒细胞百分比-白蛋白比值（NPAR）和泛免疫炎症值（PIV）。入院mRS作为参考预测变量，不参与筛选。统计方法包括：Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正的单变量筛选、LASSO逻辑回归进行标志物选择、嵌套模型似然比检验（LRT）评估增量价值、ΔAUC及bootstrap置信区间、重分类指标（NRI、IDI）、决策曲线分析、1000次bootstrap内部验证，以及入院mRS分层分析。
三、研究结果
队列特征：200例VE患者中位年龄43.0岁，65.0%为男性，入院mRS中位数3.0。mNGS在156例（78.0%）中检出病原体，最常见为HSV-1（22.0%）、EBV（21.0%）和VZV（11.5%）。出院时160例（80.0%）预后良好（mRS 0–2），40例（20.0%）预后不良（mRS 3–6），其中包含2例院内死亡。不良结局组入院mRS显著更高（中位5.0 vs. 3.0），NLR显著更高（中位6.8 vs. 2.7），白蛋白更低，HSV-1检出比例更高。
FDR校正的单变量筛选：16个候选变量中12个与不良结局显著相关（q < 0.05）。最强信号为复合炎症指标和中性粒细胞相关指标：PIV、NLR、中性粒细胞计数和NPAR均在q < 0.001水平显著，NLR从2.74升至6.84。白蛋白为最主要的反向相关指标（q = 0.002），LDH和葡萄糖均升高（q = 0.002）。钠、血小板计数、年龄和钾无显著关联。
标志物选择与最终模型：LASSO选择路径显示NLR是首个进入模型的标志物。最终双变量模型中，入院mRS（OR 5.87，95% CI 3.24–10.61，p < 0.001）和NLR（每单位增加OR 1.14，95% CI 1.03–1.25，p = 0.008）均与不良结局独立相关。NLR的线性设定充分（三次样条LRT p = 0.29）。跨NLR四分位距（4.06单位），不良结局几率增加1.69倍（95% CI 1.15–2.50）。排除58例入院前使用糖皮质激素的患者后（n = 142，24例不良结局），NLR的增量价值保留且更大：AUC从0.868升至0.908（ΔAUC +0.040），NLR校正OR为1.23（95% CI 1.07–1.43，p = 0.005）。
超越入院mRS的增量预后价值：入院mRS单独区分不良结局的表观AUC为0.884（bootstrap校正0.883）；加入NLR后升至0.912（校正0.911）。LRT显示加入NLR显著改善模型拟合（χ2 = 8.5，df = 1，p = 0.004）。ΔAUC为0.029（95% CI 0.012–0.046），DeLong检验一致（z = 2.58，p = 0.010）。模型校准良好（bootstrap校正斜率0.97，Hosmer–Lemeshow p = 0.357）。决策曲线分析显示，加入NLR在阈值概率约0.28–0.42范围内增加净获益。重分类分析显示获益几乎全部来自非事件组：预后良好患者被正确赋予更低预测风险（非事件NRI +0.54，95% CI +0.41至+0.67），而事件组改善不显著（事件NRI +0.15，95% CI ?0.14至+0.46）。IDI为+0.039（95% CI ?0.007至+0.089）。临床意义上，NLR主要增强了模型识别预后良好患者的能力（改善特异性），而非提前标记更多预后不良患者（敏感性）。
入院mRS分层内的增量价值：67例入院mRS 0–2患者中仅1例（1.5%）预后不良，而40例不良结局中有39例（97.5%）发生在133例入院mRS 3–5患者中。在该分层内，NLR单独区分不良结局的AUC为0.73；在同时包含入院mRS的逻辑模型中，NLR仍独立关联不良结局（OR 1.15，95% CI 1.04–1.27，p = 0.007）。该分层内入院mRS的AUC为0.830，加入NLR后升至0.879（ΔAUC +0.049，95% CI +0.020至+0.081）。NLR携带的预后信息并非预测因子-结局耦合的假象，且恰好在中度严重程度“灰色地带”发挥作用。
操作特征与列线图：在预测风险阈值0.20时，模型标记62/200例患者，敏感性0.88，特异性0.83，阳性预测值0.56，阴性预测值0.96；阈值0.30时相应值为0.78、0.90、0.66和0.94。高阴性预测值表明模型最适用于降级监测的信心支持。基于最终模型构建了双变量列线图，可将入院mRS和NLR转化为个体化不良结局概率。
四、讨论与结论
本研究主要发现是常规入院NLR在入院mRS之外增加了预后信息。即使在入院严重程度相似（mRS 3–5）的患者中，较高NLR也标记了出院时更可能功能依赖的患者（OR 1.15/单位），说明该增量并非基线严重程度的重新解读。该工具仅需初始神经系统检查和常规血常规，数小时内即可获得，特别适合急诊场景。但NLR是非特异性指标：危重疾病、糖皮质激素和并发感染均可使其升高，残余混杂无法排除。mRS评估存在主观性，出院mRS在不同时间点采集可能系统性地高估两组预后差异。变量选择过程在完整数据集上执行，bootstrap校正仅应用于最终回归模型，未完全反映选择不确定性带来的潜在乐观偏差。研究为单中心、回顾性、事件数有限（n = 40），列线图处于开发阶段（TRIPOD 1b型），缺乏外部验证。
结论：在病毒性脑炎中，常规入院NLR在入院mRS基础上增加了适度但显著的增量预后信息，改善了入院数小时内即可获得的早期风险分层，且在中度严重程度范围内最为有用。进一步分析提示该增益主要源于对预后良好患者识别信心的提升，而非对最终预后不良患者的更早识别。然而，该效应易受疾病严重程度和治疗措施的混杂影响，双变量列线图仍属开发阶段工具。进行固定结局时间窗的前瞻性外部验证，并校正治疗和危重疾病协变量，是必要的下一步工作。
