《Frontiers in Endocrinology》：Association of the metabolic signature of sleep patterns with breast cancer risk: a prospective cohort study
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摘要翻译：背景：现有关于睡眠模式与乳腺癌发生风险之间关联的证据仍不一致。本研究旨在探究睡眠模式与乳腺癌风险之间的关系，并评估睡眠评分相关代谢特征在该关联中的潜在中介效应。方法：研究分析了来自UK Biobank研究的220,089名参与者。采用Cox比例风险模
摘要翻译：背景：现有关于睡眠模式与乳腺癌发生风险之间关联的证据仍不一致。本研究旨在探究睡眠模式与乳腺癌风险之间的关系，并评估睡眠评分相关代谢特征在该关联中的潜在中介效应。方法：研究分析了来自UK Biobank研究的220,089名参与者。采用Cox比例风险模型检验睡眠评分（基于5项睡眠因素）、遗传风险（基于22个变异）、代谢特征（源自251种代谢物）与乳腺癌发病率之间的关联，并调整年龄、体质指数（BMI）、社会人口学及生活方式因素。运用中介分析检验代谢特征是否在睡眠评分与乳腺癌风险之间起中介作用。结果：中位随访11.6年期间，共记录到8,459例新发乳腺癌病例（占队列的3.84%）。与睡眠评分为5分的个体相比，评分为0–1分者患乳腺癌的风险显著升高（HR = 1.30，95% CI = 1.11–1.52）。睡眠相关代谢特征也与乳腺癌风险升高相关（HR = 1.62，95% CI = 1.32–1.99）。中介分析显示，代谢特征解释了睡眠评分与乳腺癌发病率之间观测关联的13.5%。结论：保持健康的睡眠模式可能降低乳腺癌风险，且不受遗传易感性的影响。代谢特征部分中介了睡眠评分与乳腺癌发生之间的关联。
论文解读
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，对女性健康构成重大威胁。遗传易感性和环境因素以及生活方式选择共同影响乳腺癌的发生发展。既往关于睡眠模式与乳腺癌风险关联的研究结果并不一致：部分病例对照研究发现较短睡眠时间与乳腺癌发病率增加有关，而另一些横断面研究则未发现显著关联。已有研究多聚焦于单一睡眠特征，如睡眠时长、失眠和白天打盹，缺乏对整体睡眠质量的综合评估。少数前瞻性研究系统评估了总体睡眠模式对乳腺癌发生的影响。此外，睡眠影响乳腺癌风险的生物学机制仍未完全阐明。睡眠可调节内分泌功能、免疫应答和代谢稳态，尤其是昼夜节律调控的代谢通路（如糖脂代谢），这些系统的失调可能通过直接和间接机制促进乳腺癌发生。然而，代谢特征在睡眠–乳腺癌关联中的中介效应尚未被表征。为此，研究人员利用UK Biobank大型前瞻性队列，构建包含五项睡眠因素的睡眠评分，系统评估健康睡眠模式与乳腺癌风险的关系，并探讨遗传易感性的交互作用及代谢特征的中介作用。
研究人员从UK Biobank中纳入220,089名女性参与者，排除基线乳腺癌患者及睡眠变量缺失者。睡眠评分依据五种睡眠行为因素（睡眠时长、 chronotype（睡眠时型）、失眠、打鼾、日间嗜睡）进行计分，每项达标记1分，总分0–5分，并据此分为健康（≥4分）、中等（2–3分）和较差（≤1分）三组。遗传风险通过基于全基因组关联研究（GWAS）汇总数据构建的多基因风险评分（PRS）评估，最终纳入22个变异，并按五分位数分为低、中、高遗传风险组。代谢特征利用UK Biobank基线代谢组学数据，通过弹性网络回归（elastic net regression）筛选与睡眠评分相关的251种代谢物，计算加权代谢特征评分。主要结局为新发乳腺癌，依据国际疾病分类第十版（ICD-10）代码C50从癌症登记数据中确定。Cox比例风险模型用于估计风险比（HR）和95%置信区间（CI），并调整年龄、BMI、Townsend贫困指数、种族、教育水平、就业状况、吸烟及饮酒状态。中介分析采用系数乘积法估计中介效应及其比例。研究还进行了多项敏感性分析，包括剔除缺失协变量、应用逆概率加权（IPW）、排除基线后2年内或5年内诊断乳腺癌的参与者、排除COVID-19疫情期间数据、纳入乳腺癌相关因素及剔除单项睡眠行为等。
研究结果如下。第一，参与者特征：睡眠评分分布为5分占3.1%、4分占19.6%、3分占42.6%、2分占28.1%、0–1分占6.6%。睡眠评分较高者更年轻、BMI更低，且更可能从不吸烟。第二，睡眠评分与乳腺癌风险的关联：中位随访11.6年，共8,459例（3.84%）新发乳腺癌。相对于睡眠评分5分者，4分、3分、2分和0–1分者的HR（95% CI）分别为1.10（0.95–1.26）、1.22（1.06–1.39）、1.29（1.12–1.48）和1.30（1.11–1.52），呈显著负向趋势（P<0.001）。矫正混杂因素后趋势一致，但HR略有减弱。敏感性分析结果与主分析基本一致。单项睡眠行为分析显示，失眠、打鼾、日间嗜睡和傍晚睡眠时型均与乳腺癌风险升高相关。第三，遗传风险与睡眠模式的交互作用：高遗传风险组相比低风险组乳腺癌风险增加2.63倍，调整后为2.64倍。高遗传风险且睡眠模式中等或较差者，相比低遗传风险且健康睡眠者，HR分别为3.03（95% CI: 2.61–3.51）和2.84（95% CI: 2.30–3.50），但各遗传风险层内睡眠评分组间差异不大且95% CI重叠，提示联合关联而非强统计学交互。第四，代谢特征的中介效应：睡眠评分相关代谢特征与乳腺癌风险显著相关，三个模型中HR分别为1.62（95% CI: 1.32–1.99）、1.64（1.32–2.02）和1.53（1.23–1.90）。睡眠评分与GlycA（一种全身性炎症复合生物标志物）强相关（弹性网络权重≥0.05）。中介分析显示，代谢特征的中介效应为0.011（95% CI: 0.005–0.016），直接效应为0.071（95% CI: 0.038–0.104），代谢特征中介了总关联的13.5%。其中，肌酐、白蛋白、GlycA、XS_VLDL_PL_pct、L_LDL_C_pct、LA_pct、MUFA_pct和DHA_pct等代谢物显著中介了睡眠评分与乳腺癌风险的关联（P<0.05）。
讨论部分总结：该研究基于五项睡眠行为因素构建整体睡眠评分，发现较低睡眠评分与乳腺癌风险升高始终相关，且这种关联在低、中、高遗传风险组中均存在。睡眠评分相关代谢特征与乳腺癌发生相关，并部分中介了睡眠评分与乳腺癌的关系。与既往专注于单一睡眠因素且结果不一致的研究相比，综合睡眠评分提供了更稳健的风险预测基础。睡眠通过影响昼夜节律调控的代谢通路和炎症等机制影响乳腺癌风险，例如睡眠碎片化可激活下丘脑分泌素/食欲素通路，引起糖代谢紊乱，并导致GlycA升高所反映的慢性低度炎症，进而促进肿瘤微环境重塑。本研究的优势在于大规模前瞻性设计、首次分析睡眠评分相关代谢特征与乳腺癌风险的关联并验证其中介作用。局限性包括：单一国家队列可能存在选择偏倚；残余混杂难以完全排除；睡眠评分自我报告且代谢标志物仅基线测量，无法反映动态变化；PRS仅包含22个变异，可能限制风险分层精细度。
研究结论：保持健康睡眠模式可降低乳腺癌风险，且不受遗传易感性的影响。睡眠评分相关代谢特征部分中介了该关联，提示睡眠质量差的个体可借助代谢物筛查进行早期乳腺癌风险评估。该研究为乳腺癌早期预防提供了新策略。
