《Frontiers in Neurology》：Intraoperative asymmetry of thalamic stimulation mapping in Essential Tremor: specificity of first hemisphere implantation and transitory lesioning effect
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摘要翻译：脑深部刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）可有效减轻特发性震颤（Essential Tremor, ET）的症状。临床获益依赖于对分布性神经环路的调节，但其机制尚未完全阐明。此外，在首个大脑半球植入DBS电极后，术中所观察到
摘要翻译：脑深部刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）可有效减轻特发性震颤（Essential Tremor, ET）的症状。临床获益依赖于对分布性神经环路的调节，但其机制尚未完全阐明。此外，在首个大脑半球植入DBS电极后，术中所观察到的毁损效应（lesioning effect）很少受到关注。研究人员假设，在改善效应与不良反应的空间组织方面存在半球差异，这种差异与电极的先后植入顺序及一过性毁损效应相关。研究方法：研究人员采用数据驱动的概率性映射方法，将模拟刺激体积（Volumes of Tissue Activated, VTAs）与每个半球的症状改善（improvement, imp）和不良反应（side effects, se）相关联。回顾性分析了23例接受丘脑腹中间核（ventrointermediate nucleus of thalamus, Vim）DBS电极植入的ET患者术中数据。左侧半球均被系统性地首先植入。刺激位点（位置）根据治疗窗（therapeutic window）数值及不良反应发生情况进行分类。由VTAs导出了各半球特异的改善概率体积（PVimp）和不良反应概率体积（PVse），并计算了按类别分组的刺激位点簇。将这些结果与Vim区域结构进行地形学分析，并在半球内及半球间进行比较。研究结果：在首先植入的半球中，PVimp位于Vim的后下部，延伸至丘脑底被盖区，而PVse位于PVimp的上方、后方和外侧，跨越Vim和丘脑腹尾核（ventrocaudal nucleus of thalamus, VC）。在右侧半球中，PVimp与PVse重叠，相交于Vim和VC的中间部分。刺激位点簇在左侧半球位于Vim和VC的中间部稍外侧；在右侧半球则位于Vim的中间部和上部。讨论：观察到显著的半球不对称性，揭示了左侧半球首次DBS电极植入后的毁损效应。这导致了最佳刺激位置分布更广，且对侧右侧半球的PVimp较大并与PVse在很大程度上重叠。联合映射与分类框架为瞬时毁损效应和双半球调节提供了半球特异的见解，可能为未来的DBS策略提供指导。
论文解读文章
一、研究背景与问题
脑深部刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）已成为治疗重度特发性震颤（Essential Tremor, ET）的成熟疗法，其通过调节丘脑腹中间核（ventrointermediate nucleus of thalamus, Vim）及邻近丘脑底区域的神经元活动来缓解症状。尽管高频DBS的神经元机制研究不断深入，但临床结局取决于局部神经元群体和分布性脑网络的联合调节，其整体机制仍未完全阐明。在ET的双半球调节中，已有报道提示存在同侧效应，但并非总是一致。此外，DBS通常伴随一种被称为“微毁损效应”的现象，即术中微电极探查和DBS植入引发的可逆性、一过性临床改善，其程度与探查轨迹数量相关，且术中改善程度与术后临床结局相关。既往研究通常将毁损效应视为非特异性、普遍性的现象，而较少关注在先后植入的两个半球中，第二个半球观察到的临床效应既包含直接刺激作用，也叠加了第一个半球植入后近乎实验性的瞬时毁损效应。基于此，研究人员假设：改善效应和不良反应的空间组织可能存在半球差异，这种差异受电极先后植入顺序及瞬时毁损效应影响。为验证该假设，研究人员开发了一种方法，比较第一和第二植入半球中相关临床效应体积的大小和位置，以期揭示调制作用的神经相关性及半球间相互影响。
二、研究目的与开展的工作
研究人员回顾性分析了23例ET患者（平均年龄55.6±19.1岁；4例女性）在法国克莱蒙费朗大学医院接受双侧Vim-DBS植入术中的刺激数据。左侧半球系统性地首先探查和植入，右侧约1小时后进行。术中采用刚性半微电极沿中央轨迹和旁开2 mm的后方次级轨迹进行刺激测试，共测试605个刺激位点，记录696次刺激测试。在每个刺激位点，电流从0.2 mA逐步增加至3 mA（步距0.2 mA），医师采用5点李克特量表评定症状改善程度，并记录不良反应。研究人员将刺激位点根据治疗窗和治疗窗是否出现不良反应分为六类，并利用基于体素的概率映射方法，对每个刺激模拟的体积（Volumes of Tissue Activated, VTA）赋予相应临床效应标签，生成半球特异的改善概率体积（PVimp）和不良反应概率体积（PVse）。同时采用密度聚类算法对同类刺激位点进行空间聚类，并将所有结果配准到Deep Brain–MRI Architecture（DB-MA）图谱，与Vim区域七个解剖结构进行地形学比较，进行半球内和半球间的统计分析。
三、主要关键技术方法
研究采用的主要技术方法包括：①术中电刺激测试与数据采集，在23例ET患者双侧Vim植入过程中，沿多条微电极轨迹以1 mm间距进行刺激，记录改善评分和不良反应；②基于有限元模型的电场模拟，使用ELMA软件构建患者特异性头部导电率模型，在Comsol Multiphysics中模拟电场分布，并以0.2 V/mm阈值生成每个刺激设置的VTA；③概率映射分析，将个体VTA非线性配准到群组特异性MRI模板，对改善数据进行贝叶斯单样本t检验（零假设为改善率<75%），对不良反应数据采用二项检验并进行错误发现率校正，生成PVimp和PVse；④刺激位点分类与聚类，根据治疗窗数值（阈值1.5 mA）和不良反应有无将刺激位点分为六类，并采用基于密度的噪声应用空间聚类算法（DBSCAN）识别同类别刺激位点簇；⑤地形学统计分析，将结果配准至DB-MA图谱，比较各体积和簇与Vim、ZI、VC等结构之间的位置关系，使用多元方差分析和Tukey HSD事后检验进行半球内和半球间比较。
四、研究结果
（1）体积差异：右侧半球PVimp体积（457 mm3）约为左侧（37 mm3）的12倍；左侧PVse体积（388 mm3）大于右侧（285 mm3）。所有类别刺激位点簇的体积在右侧半球均小于左侧。
（2）地形差异：在首先植入的左侧半球，PVimp位于Vim的后下部，延伸至被红核-丘脑-皮质纤维穿行的丘脑底被盖区；PVse位于PVimp的上方、后方和外侧，跨越Vim和VC。在右侧半球，PVimp与PVse在Vim和VC的中间部分重叠。总体上，PVimp位于PVse的内侧和下方，且左侧PVimp较右侧更偏前、内和下，左侧PVse较右侧更偏后、外和下。
（3）刺激位点簇的统计比较：多元方差分析显示，半球内和半球间不同类别刺激位点簇的位置存在显著差异（p<0.05）。左侧半球中，最优类别（类别3）位于类别2c和2a-1的内侧和下方；右侧半球中，各亚簇位置呈现规律性排列。半球间比较显示，左侧的最优位置较右侧更偏向内侧和下方，镜像了PVimp的不对称性。
（4）解剖关联：在左侧半球，PVimp与Vim的下部及红核-丘脑-皮质纤维重叠；在右侧半球，PVimp和PVse在后部Vim重叠，横穿红核-丘脑-皮质纤维和丘脑-皮质纤维系统。最优刺激位点（类别3）总体上比类别2c位点更接近PVimp，并呈更内侧、更下方的分布。
五、讨论与结论
讨论部分指出：研究揭示了一个明显的瞬时毁损效应，该效应在首次DBS电极植入后出现，不依赖于具体半球侧别。在第二个植入的半球中，PVimp与PVse的空间分化减小，提示首次植入侧的毁损效应在右侧Vim中央区域实现了近乎完全的震颤抑制，该区域同时涵盖抗震颤与不良反应相关区域，导致PVimp扩大并与PVse重叠。这种不对称性在未发生毁损效应时应是微小的；首次半球探查和植入显示出一个局限的改善区域，而对侧半球的PVimp则增宽并导致重叠，这解释了当两侧数据合并平均时半球特异性毁损效应被掩盖的现象。研究还提示左侧半球的毁损效应与右侧半微电极高频刺激叠加，共同产生对左侧肢体的临床效果，同侧效应得到跨越中线的多个皮质和皮质下系统的支持。研究局限性包括回顾性设计、样本量较小、空间标准化方法的潜在影响，以及刺激位点分类可能影响半球差异的观察。研究结论认为：该研究整合了刺激效应的概率映射与基于治疗窗和不良反应的刺激位点系统性分类，增进了对术中抗震颤获益的神经结构相关性的理解，特别是毁损效应方面。研究结果指出了在急性术中效应分析中将首个和第二个植入半球分开处理的必要性；术中瞬时毁损效应反映了对侧丘脑的功能重排，使临床相关位置分布更广并伴轻微地形偏移。在植入DBS电极时，应考虑第二个探查半球中的较大概率体积，因为深部触点可能在瞬时毁损效应消退后仍然有效，这一现象可在慢性刺激中加以利用，例如开发交替半球多能量、多触点刺激的新型策略。未来研究可扩展至更大患者队列，并将量化改善评分整合进位置分类中，以将该框架应用于其他运动障碍和非运动疾病。
