《Frontiers in Nutrition》：Gut microbial metabolism in aging: from metabolite production to organ-specific immunometabolic effects
与年龄相关的肠道微生物群代谢变化在不同人群和通路中具有异质性，其与免疫代谢和器官表型的关系应在健康状况和疾病背景下进行解读。微生物丰度或单一代谢物浓度本身并不能反映微生物产生、宿主暴露或靶组织效应。本叙述性综述总结了上游影响因素，包括胃肠道生理学、膳食底物、合并症和药物，并讨论了主要代谢物的来源与宿主加工、其免疫代谢效应及相关器官表型。在一些老年人群中的研究报告了较低的粪便短链脂肪酸（SCFAs）浓度。微生物群来源的吲哚衍生物和宿主合成、经微生物群修饰的胆汁酸（BAs）表现出分子和人群特异性模式。某些宿主–微生物共代谢物的循环浓度在特定老年或疾病人群中较高，但也受宿主生物转化和清除的影响。人类证据主要为观察性，将代谢特征与健康状况或临床表型相关联；而动物和细胞研究支持在特定实验条件下对屏障功能、炎症和细胞代谢的影响。个性化营养、代谢物补充、选择性靶向微生物酶以及基于多组学的应答者分层是有前景的研究方向；这些策略改善老年人功能结局的前瞻性证据仍然有限。
1 Introduction
全球人口老龄化加速，维持器官功能和减少年龄相关疾病负担成为重点。基因组不稳定、端粒磨损和线粒体功能障碍是衰老基础；免疫调节和器官间代谢互作与年龄相关炎症和器官功能变化相关。DNA损伤可通过DNA损伤反应、胞质DNA感知和衰老相关分泌表型与炎症关联。免疫衰老涉及免疫细胞组成、效应功能和基础炎症状态重塑。RNA结合蛋白介导的转录后调控参与细胞应激和蛋白稳态，其失调与某些衰老相关疾病组织变化有关。肠道微生物群的年龄相关特征随健康状况变化，与屏障功能、免疫调节和宿主代谢相关。动物转移实验显示老年供体微生物群可改变年轻小鼠肠道屏障和组织炎症，年轻供体微生物群可减轻老年小鼠炎症变化。无菌小鼠实验显示老年供体微生物群移植后小肠炎症和全身T细胞活化增加，血清免疫刺激活性增加。这些研究说明单独微生物组成不能建立代谢功能。本综述根据代谢物来源和宿主加工组织证据。有些代谢物直接由微生物产生，而宿主–微生物共代谢物通过双方代谢步骤产生。例如微生物产生的三甲胺（TMA）被宿主肝脏氧化为三甲胺 N-氧化物（TMAO）。犬尿氨酸（KYN）主要由宿主色氨酸代谢产生，但该通路可受微生物群和炎症状态影响。因此，微生物相关代谢物的循环水平应结合底物可利用性、肠道吸收、宿主生物转化、组织分布以及肝脏和肾脏清除来解读。很少有研究在同一系统内连续测量微生物产生、代谢流、循环和组织暴露以及宿主效应。人类证据主要是观察性的，纵向和干预验证仍有限。
2 Materials and methods
本文为叙述性综述，主要基于PubMed和Google Scholar检索，最后更新于2026年9月。检索关键词涵盖肠道微生物群与衰老/老年人/长寿/衰弱、短链脂肪酸/吲哚/胆汁酸/三甲胺 N-氧化物/对甲酚硫酸盐、微生物代谢物与免疫代谢/炎症及脑/肝/心血管/骨骼肌、以及膳食干预/代谢物补充/微生物酶抑制/多组学预测等。检索限于英文出版物。纳入人类横断面、纵向和干预研究，以及动物、细胞、酶学和计算研究。综述用于背景。排除无关出版物、会议摘要、病例报告和无法获得全文者。记录经标题和摘要筛选后全文评估，不确定记录在研究组内讨论。未进行荟萃分析或正式偏倚风险评估。
3 Aging-related changes in the gut microbiota and its metabolic functions
3.1 Microbiota composition and metabolism-related features across age and health status
年龄相关肠道微生物群特征随健康状况变化。多人群分析发现高龄时年龄与微生物组独特性正相关在相对健康个体中最明显，在健康状况较差者中不明显。微生物组独特性还与血浆苯乙酰谷氨酰胺和几种色氨酸代谢物相关。百岁老人研究在不同水平报告：中国广西研究发现百岁老人微生物物种均匀度更高；日本研究检测到百岁老人粪便中某些石胆酸衍生物富集，并鉴定出能够产生isoallolithocholic acid的Odoribacteraceae菌株，而一些丁酸产生菌相对丰度较低。衰弱人群研究发现18个微生物分类群和17个血浆代谢物与衰弱严重程度相关；另一项社区横断面研究发现衰弱组粪便Faecalibacterium和Roseburia相对丰度较低，Akkermansia相对丰度较高，同时营养状况较差、合并症更多和药物使用更多。跨研究比较应区分微生物组成、代谢物浓度和实际代谢活性。
3.2 Upstream factors shaping age-related remodeling of microbial metabolism
年龄相关微生物代谢特征不仅与年龄相关，还与宿主健康状况、饮食、药物使用和黏膜免疫环境相关。胃肠转运时间和管腔pH与底物滞留和微生物生长条件相关。一项9天多组学研究使用无线胶囊测量胃肠转运和pH，发现较长转运时间和较高pH与较低碳水化合物发酵代谢物及较高蛋白水解代谢物和呼气甲烷相关。饮食影响到达结肠的底物类型和数量。NU-AGE膳食干预研究发现饮食相关微生物变化伴随短链脂肪酸（SCFAs）产生预测功能潜力增加以及对甲酚和次级胆汁酸产生预测功能潜力降低。多病和药物使用也可能影响微生物代谢特征解读。Vich Vila等分析显示，在考虑年龄、性别、体重指数和多重用药后，质子泵抑制剂、二甲双胍、抗生素和泻药仍与微生物分类特征或代谢途径相关。黏膜免疫状态与微生物群生态环境相关。自然衰老小鼠结肠黏液层较薄，一些免疫球蛋白、抗菌因子和T细胞相关基因表达较低，并伴随微生物组成变化。
4 Microbiota-associated metabolites and age-related immunometabolic changes
4.1 Short-chain fatty acids
短链脂肪酸（SCFAs），主要是乙酸、丙酸和丁酸，由结肠微生物发酵膳食碳水化合物产生，既作为能量底物也作为信号分子。荟萃分析发现相对健康老年人粪便乙酸、丙酸和丁酸浓度低于年轻人。另一项研究使用稳定同位素脉冲示踪发现老年人全身SCFAs产生速率和池间通量较低。SCFAs对肠道稳态的影响首先表现在上皮代谢。成熟结肠上皮细胞可摄取和氧化丁酸供能，增加上皮氧消耗并帮助维持生理性缺氧。在抗生素处理小鼠模型中，来自梭菌纲的丁酸通过上皮过氧化物酶体增殖物激活受体γ信号维持上皮缺氧。SCFAs还可通过游离脂肪酸受体2（FFAR2）、游离脂肪酸受体3和羟基羧酸受体2（HCAR2）发出信号；丁酸和丙酸还可抑制组蛋白脱乙酰酶。在小鼠中，SCFAs通过FFAR2调节结肠调节性T细胞（T
reg）和白细胞介素-10（IL-10）表达。丁酸相关的HCAR2信号改变结肠巨噬细胞和树突状细胞的免疫调节活性，并增强其诱导T
reg的能力。在小鼠和细胞实验中，丁酸还增加Foxp3位点组蛋白H3乙酰化并促进结肠T
reg分化。然而，人类比较和实验发现来自不同背景；它们不能建立老年人粪便SCFA浓度较低导致屏障或免疫功能受损。
4.2 Microbial indoles and host kynurenine-pathway metabolites
色氨酸可被肠道微生物转化为各种吲哚衍生物，或通过宿主吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）进入犬尿氨酸通路。系统综述发现血液色氨酸（TRP）水平与年龄负相关，而犬尿氨酸（KYN）和KYN/TRP比值通常与年龄正相关，但结果因研究而异。衰弱人群研究发现喹啉酸（QUIN）和QUIN/KYN比值与较高白细胞介素-6水平、更大衰弱可能性和较差身体功能相关。另一项研究发现衰弱参与者血清KYN水平较高。微生物吲哚代谢物未显示一致的年龄相关模式。在长寿人群研究中，百岁老人粪便吲哚-3-乙酸（IAA）和其他一些吲哚代谢物较高。一些微生物吲哚代谢物可通过芳香烃受体（AhR）参与黏膜免疫调节。在小鼠实验中，罗伊氏乳杆菌将色氨酸转化为吲哚-3-醛（IAld），后者通过AhR促进3型先天淋巴细胞产生白细胞介素-22，并增强黏膜防御。另一项研究鉴定出能够产生IAA的Clostridium scindens菌株，给予该菌株或IAA改善了老年小鼠肠道屏障相关表型。宿主犬尿氨酸通路也参与免疫调节。IDO1表达和KYN产生增加，IDO1阻断部分恢复T细胞增殖。KYN激活AhR并促进Foxp3阳性T
reg生成。
4.3 Bile acids
胆汁酸（BAs）由宿主合成，并可被肠道微生物进一步修饰。肝脏产生初级BAs，包括胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）。进入肠道后，它们可通过微生物去结合、7α-脱羟基和氧化还原反应转化为去氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）及其衍生物。因此，BA池组成反映宿主合成和微生物转化以及后续宿主加工。一项横断面研究发现老年组粪便CA、CDCA和初级/次级BA比值较低，但粪便和血清LCA较高。日本百岁老人研究发现粪便中几种LCA异构体富集，包括3-氧代石胆酸（3-oxoLCA）和isoallolithocholic acid（isoalloLCA），并鉴定出能够产生isoalloLCA的Odoribacteraceae菌株和相关酶。小鼠和细胞实验显示3-oxoLCA结合视黄酸受体相关孤儿受体γt并抑制T辅助17（Th17）细胞分化；isoalloLCA通过线粒体活性氧和Foxp3保守非编码序列3促进调节性T细胞（T
reg）分化。BAs还可通过受体信号调节免疫细胞。法尼醇X受体（FXR）是核受体，G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）是膜受体。CDCA是FXR的重要内源性配体，LCA、DCA和其他BAs可激活TGR5。在自然衰老小鼠中，脑内牛磺-β-鼠胆酸（TβMCA）水平升高。另一项研究发现LCA结合Tubby样蛋白3（TULP3）并通过sirtuin–液泡ATP酶–AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路调节老年动物肌肉功能。
4.4 Trimethylamine N-Oxide and p-Cresyl sulfate
肠道微生物可将胆碱和L-肉碱转化为三甲胺（TMA），随后被宿主氧化为三甲胺 N-氧化物（TMAO）。肠道微生物还可将酪氨酸转化为对甲酚，随后被宿主硫酸化形成对甲酚硫酸盐（PCS）。在一项65岁及以上心血管疾病患者横断面研究中，衰弱参与者血浆TMAO浓度高于非衰弱参与者。在血管炎症实验中，TMAO处理人脐静脉内皮细胞降低SIRT3表达和SOD2活性，增加线粒体活性氧，并伴随NLRP3炎性体激活。在胆碱喂养的ApoE
–/–小鼠主动脉中也观察到相应变化。PCS源于微生物酪氨酸代谢后宿主硫酸化。一项180名20–90岁健康参与者横断面研究发现65岁及以上组血清PCS浓度较高，PCS与年龄正相关，但与血清酪氨酸浓度无关。PCS高度蛋白结合，其循环水平也受宿主硫酸化和肾脏清除影响。
4.5 Branched-chain amino acids and branched-chain fatty acids
支链氨基酸（BCAAs）包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，主要来自膳食摄入和宿主蛋白质代谢，但也可作为肠道微生物发酵底物。特定微生物分类群可将其转化为支链脂肪酸（BCFAs），包括异戊酸、2-甲基丁酸和异丁酸。在高脂饮食喂养的ApoE
–/–小鼠中，Parabacteroides merdae的porA基因参与BCAA降解，给予该细菌增强肠道BCAA降解并减少动脉粥样硬化病变。Seniors-ENRICA 2队列随访859名65岁及以上社区居住成人5年，发现较低血浆异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸水平与研究定义的健康衰老结局相关。一项广西长寿地区横断面研究发现，在86–110岁成人中，较高血清BCAA浓度与较低衰弱评分相关。微生物群来源代谢物的实验研究显示，给予D-半乳糖诱导的加速衰老小鼠P. merdae或三种BCFAs，一些干预组显示较低衰弱指数评分和结肠组织炎症标志物降低。
5 Microbial metabolic networks and aging-related chronic diseases
5.1 The gut–brain immunometabolic axis in cognitive aging and neurodegeneration
在体外血脑屏障（BBB）模型中，生理相关浓度的丁酸和丙酸改变脑内皮细胞中肌动蛋白组织和紧密连接蛋白定位，减弱脂多糖诱导的屏障功能和线粒体网络损伤。在成年小鼠中，菊粉摄入降低分离小胶质细胞对脂多糖的炎症反应。外源性TMAO给予SAMP8小鼠和年龄匹配的SAMR1小鼠，神经元衰老、线粒体损伤和氧化应激增加，突触可塑性相关蛋白表达降低，伴随学习和记忆受损。阿尔茨海默病（AD）研究中，AD参与者血清胆酸较低，去氧胆酸及其一些结合物较高。在APP/PS1小鼠中，吲哚、IAA和吲哚-3-丙酸处理减少神经炎症、淀粉样蛋白沉积和Tau过度磷酸化。帕金森病（PD）研究中，患者粪便短链脂肪酸浓度较低但血浆一些短链脂肪酸浓度较高。在α-突触核蛋白过表达小鼠中，高纤维益生元饮食减少黑质蛋白聚集，改变小胶质细胞状态，并改善运动表现。
5.2 The gut–liver immunometabolic axis in aging and metabolic liver disease
肝脏通过门静脉接收肠道来源信号，合成胆汁酸，并参与宿主–微生物共代谢物的转化。在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）研究中，衰老肝细胞与肝功能改变相关。自然衰老小鼠的胆汁酸组成因性别和组织而异。比较3月龄和26月龄小鼠发现，老年小鼠血清初级/次级胆汁酸比值较高。在活检确诊的代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）患者中，粪便3-琥珀酰化胆酸（3-sucCA）水平与肝损伤标志物负相关。给予3-sucCA增加Akkermansia muciniphila并改善肝脏病理。
5.3 The gut–cardiovascular axis in vascular aging and atherosclerosis
抗生素预处理后，接受老年供体微生物群的年轻小鼠显示主动脉和肠系膜动脉内皮依赖性舒张受损。在无明显临床疾病的成人中，中老年组血浆TMAO较高，较高水平与较低肱动脉血流介导舒张相关。动脉粥样硬化研究中，基于32种相关血清代谢物的评分与代谢综合征和颈动脉斑块发生相关。冠状动脉疾病患者循环吲哚-3-丙酸（IPA）较低，IPA补充减少载脂蛋白E缺陷小鼠斑块形成。PAGln由微生物产生的苯乙酸经宿主结合形成，血浆PAGln与后续主要不良心血管事件相关。血小板反应和血栓形成研究中，TMAO增强血小板对激动剂的反应，PAGln通过α2A-、α2B-和β2-肾上腺素能受体信号增强血小板反应和实验性血栓形成。
5.4 The gut–muscle axis in muscle aging and sarcopenia
人类观察性研究显示肠道微生物群特征与肌肉质量、肌肉力量和身体功能之间的关联，但未出现一致的肌少症微生物群特征。自然衰老动物实验中，88周龄雌性大鼠接受年轻供体粪便微生物群移植8周后，肌肉质量、握力和运动能力高于接受老年供体微生物群的大鼠。在SAMP8小鼠中，补充乙酸、丙酸和丁酸组合增加肌肉质量、肌纤维横截面积、握力和离体收缩力。在C2C12肌管中，短链脂肪酸增加肌管直径，雷帕霉素减弱该效应。慢性肾病患者中，血清总硫酸吲哚酚较高者骨骼肌质量指数和握力较低。
6 Strategies for modulating microbial metabolic functions
6.1 Personalized nutrition based on microbial metabolic functions
以功能为导向的个性化营养将食物结构与基线肠道微生物群和代谢特征结合。在健康年轻成人随机交叉对照喂养研究中，富含纤维和抗性淀粉、食物颗粒较大且加工较少的饮食增加粪便细菌生物量替代指标、粪便和血清短链脂肪酸浓度以及粪便能量排泄。在由Bacteroides thetaiotaomicron、Escherichia coli和Clostridium sporogenes组成的三物种系统中，B. thetaiotaomicron降解果胶并向E. coli提供单糖，伴随E. coli色氨酸酶基因tnaA表达降低和吲哚产生减少。在一项802名糖尿病前期参与者的6个月随机试验中，主要结局全血HbA
1c百分比变化在纤维补充组和常规护理组之间无显著差异；在表型3的纤维组空腹血糖较低，表型4的纤维组糖化血红蛋白较低。
6.2 Metabolite supplementation and selective targeting of microbial enzymes
代谢物补充可用于测试增加组织暴露的功能效应。1.5岁小鼠接受环糊精复合石胆酸（LCA）1个月后，血清和肌肉LCA浓度较高，肌肉线粒体呼吸、握力和运动耐力改善；肌肉特异性AMPKα1/α2缺陷显著减弱这些改善。选择性抑制微生物酶改变底物转化步骤的代谢物暴露。碘甲基胆碱和氟甲基胆碱不可逆抑制胆碱三甲胺裂解酶CutC，小鼠口服给药降低循环TMAO，减少胆碱饮食诱导的血小板高反应性和实验性血栓形成。微生物二肽基肽酶4（DPP4）降低活性胰高血糖素样肽-1水平，daurisoline-d4抑制其活性并改善糖尿病小鼠葡萄糖耐量。单剂量共价胆盐水解酶（BSH）抑制剂降低粪便BSH活性和去结合胆汁酸水平。
6.3 Multi-omics stratification and prediction of intervention responses
多组学分层可用于表征代谢状态及其与风险的关联。Wang等基于21项代谢指标将10207名40–93岁成人分为五种代谢亚型，并使用粪便宏基因组中鉴定的55个年龄相关分类群构建微生物组年龄指数。一项生活方式干预随访发现，代谢组学估计的体重指数（BMI）下降大于实测下降。在单臂非对照研究中，27名新诊断糖尿病或糖尿病前期参与者接受10 g菊粉每日3个月，干预后血糖代谢变化与基线血糖状态、血清支链氨基酸衍生物和天冬酰胺以及粪便吲哚相关。MICOM使用宏基因组数据模拟短链脂肪酸交换通量，McMLP整合基线微生物群、代谢组学和饮食方案预测终点代谢物浓度。
7 Conclusion
肠道微生物代谢重塑为理解年龄相关免疫代谢变化和器官表型提供功能视角。人类研究主要识别微生物群相关代谢特征与屏障功能、炎症以及脑、肝、心血管和骨骼肌表型之间的观察性关联。动物和细胞研究支持特定实验条件下的特定效应。这些发现应在相对健康老年人、衰弱或多病老年人以及年龄相关疾病患者背景下解读；疾病环境中的发现不能直接归因于生理衰老。微生物产生、宿主生物转化、循环浓度、组织暴露和靶参与也代表不同测量水平。很少有研究在同一研究中一起评估这些过程。个性化营养、代谢物补充、选择性抑制微生物酶以及基于多组学的应答者分层仍是有前景的研究方向，其改善老年人功能结局的前瞻性证据有限。
