《Frontiers in Neurology》：Psychometric properties of the novel patient-reported Functional Impacts of Narcolepsy Instrument (FINI) using data from phase 3 clinical trials in narcolepsy type 1
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背景： 功能性影响发作性睡病量表（Functional Impacts of Narcolepsy Instrument，FINI）是一个包含28个条目的患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）测量工具，旨在评估
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背景： 功能性影响发作性睡病量表（Functional Impacts of Narcolepsy Instrument，FINI）是一个包含28个条目的患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）测量工具，旨在评估发作性睡病1型（narcolepsy type 1，NT1）和2型（narcolepsy type 2，NT2）患者在6个维度上的关键功能性影响：疲倦（Tiredness）、认知功能（Cognitive Functioning）、猝倒（Cataplexy）、社交活动（Social Activities）、日常活动（Everyday Activities）和日常责任（Everyday Responsibilities）。本研究旨在利用两项评估oveporexton治疗NT1的III期临床试验（N = 167，NCT06470828；N = 105，NCT06505031）的合并数据，评估FINI的心理测量学特性，并估计有意义的患者内变化（meaningful within-patient change，MWPC）阈值。
方法： 研究人员评估了FINI的量表结构、已知组效度（known-groups validity）、聚合/区分效度（convergent/divergent validity）、内部一致性信度（internal consistency reliability）、重测信度（test-retest reliability）和反应度（responsiveness）。MWPC阈值采用基于锚定（anchor-based）和基于分布（distribution-based）的方法进行估计。
结果： 验证性因子分析（confirmatory factor analysis，CFA）支持FINI的6维度量表结构。各维度均显示出良好的已知组效度，尤其是在重度与中度参考测量组之间的比较中（大多数P值 < 0.05，标准化效应量：0.3–0.9）。FINI各维度与参考测量之间的观察相关系数与预期相关系数的一致性支持了聚合/区分效度。大多数维度表现出良好的内部一致性（Cronbach's alpha：0.63–0.90；除日常活动维度外，其余均≥0.78）。在基于患者自我报告的患者总体印象严重程度（Patient Global Impression of Severity，PGI-S）评分判定为病情稳定的亚组人群中，所有维度均表现出极佳的重测信度（组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）≥0.70）。所有FINI维度均表现出良好的反应度，维度变化分数与连续参考测量变化分数之间的相关系数 > 0.35，且维度分数的更大改善与参考测量的更大类别改善相关（所有P值 < 0.05，各维度平均组间标准化反应均值：0.69）。所有预设锚定均超过与FINI维度的a priori阈值相关性（≥0.30），并用于推导MWPC阈值（范围）：疲倦和日常活动，?35（?30至?40）；认知功能和日常责任，?30（?25至?35）；社交活动，?25（?20至?30）；猝倒，?20（?15至?25）。
结论： FINI是一种稳健且有效的测量工具，可评估发作性睡病患者有意义且重要的关键功能性影响。这些发现支持该工具在临床试验中用于评估NT1的治疗获益。鉴于FINI对变化的敏感性，它有望在临床实践中促进治疗决策并跟踪纵向结局。
论文解读
一、研究背景与目的
发作性睡病是一种罕见的慢性神经系统疾病，属于中枢性嗜睡障碍，其特征是睡眠-觉醒调节受损，最突出的症状为日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS），此外还包括夜间睡眠紊乱、入睡前/醒前幻觉和睡眠瘫痪。发作性睡病分为两种主要类型：1型（NT1）和2型（NT2），其中NT1以存在猝倒为特征，即由情绪诱发的突发短暂肌肉无力发作。发作性睡病症状常严重影响患者的健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL），并对工作/学业表现、认知功能及其他日常生活活动造成功能性影响。尽管疾病负担沉重，但专门用于评估发作性睡病患者功能性结局的患者报告结局（PRO）测量工具仍然有限。
目前常用的发作性睡病评估工具包括Epworth嗜睡量表（ESS）、Stanford嗜睡量表、失眠严重程度指数、匹兹堡睡眠质量指数、睡眠功能结局问卷（FOSQ）和Karolinska嗜睡量表等，其中ESS使用最为广泛。然而，这些工具主要聚焦于EDS症状的测量，未能全面捕捉发作性睡病患者的完整体验。Narcolepsy严重程度量表（NSS）及其临床试验版本（NSS-CT）虽可测量发作性睡病五联征症状及其影响，但主要用于症状严重程度分级。此外，中枢性嗜睡障碍患者报告结局测量工具（PROM-CDH）是首个测量NT1、NT2和特发性嗜睡（IH）患者HRQoL结局的工具，涵盖5个维度和5个独立条目。
为弥补现有工具的不足，FINI量表应运而生。该量表是在美国食品药品监督管理局（FDA）患者聚焦药物开发指南框架下，结合发作性睡病患者、临床专家和临床结局科学家的意见开发而成的发作性睡病特异性功能结局测量工具。FINI包含28个条目，覆盖6个维度：疲倦、认知功能、猝倒（仅NT1）、社交活动、日常活动和日常责任。在开发过程中，针对NT1和NT2患者分别开展了概念引出访谈，饱和分析显示两个人群报告的症状和影响存在大量重叠，仅猝倒为NT1所特有，这支持了开发单一工具用于两个人群。本研究旨在利用两项评估oveporexton治疗NT1的III期临床试验数据，对最终版FINI v1.0进行心理测量学评估，并估计有意义的患者内变化（MWPC）阈值。
二、研究设计与方法
本研究采用两项随机、安慰剂对照、双盲III期临床试验（TAK-861-3001；NCT06470828和TAK-861-3002；NCT06505031）的合并数据。TAK-861-3001研究纳入167例来自11个国家的NT1患者，TAK-861-3002研究纳入105例来自11个国家的患者，两研究共有272例患者。患者报告结局人群（PRP）由各研究全分析集人群中基线时至少完成1个FINI条目的参与者组成。除MWPC估计外，所有心理测量学分析均使用两研究合并数据集；MWPC估计则对各数据集分别分析。两研究均包含长达50天的筛选期，随后进行12周治疗，FINI在基线、第8周（第56天）和第12周（第84天）施测。研究同时收集了ESS、SF-36、EQ-5D-5L、NSS-CT、BC-CCI-E等患者报告和临床医生报告结局，以及PGI-S、CGI-S、PGI-C、CGI-C和每周猝倒率（WCR）等指标。
心理测量学评估遵循PRO测量的最佳实践方法，主要技术方法包括：验证性因子分析（CFA）用于确认6维度量表结构，采用加权最小二乘均值和方差调整法；已知组效度通过比较不同严重程度组（基于PGI-S和ESS分组）的FINI维度分数差异及标准化效应量（SES）来评估；聚合/区分效度通过计算FINI维度分数与SF-36、NSS-CT、BC-CCI-E、WCR、ESS等参考测量的Spearman相关和Polyserial相关来评估；内部一致性信度通过Cronbach's alpha计算；重测信度在基于PGI-S判定为病情稳定的亚组人群中通过组内相关系数（ICC）评估；反应度通过FINI维度变化分数与参考测量变化分数之间的相关性以及标准化反应均值（SRM）来评估。MWPC阈值主要采用基于锚定的方法，辅以基于分布的方法（0.5 SD和测量标准误（SEM）），并利用森林图进行荟萃分析估计。
三、研究结果
3.1 研究人群
共纳入167例TAK-861-3001研究和105例TAK-861-3002研究的NT1患者。两研究平均年龄相近（分别为31.4岁和30.7岁），约半数参与者为女性。在合并人群中，39%为白人，17%为亚裔，35%种族未知。参与者主要来自法国（n = 52）、意大利（n = 35）、西班牙（n = 33）、美国（n = 25）和日本（n = 25），另有来自中国、比利时、德国、澳大利亚、加拿大、芬兰、瑞士、韩国、挪威、波兰、奥地利、英国、瑞典和荷兰的参与者。所有参与者在筛选时ESS评分≥11，其中79.4%为重度EDS（ESS评分≥16）。
3.2 FINI心理测量学特性
完成质量： 所有时间点的FINI条目完成质量极佳。基线时所有条目的完成率为100%，第8周和第12周随访时完成率分别为99.6%和99.2%。
条目分布与地板/天花板效应： 基线时28个FINI条目中有14个观察到地板效应，其中两个与午睡相关的条目（“感觉需要午睡”和“白天午睡”）的地板效应最大（>67%）。基线时4个条目观察到天花板效应，其中“受伤担忧”条目最大（34.2%）。第12周时几乎所有FINI条目均观察到天花板效应，表明参与者高度认可最佳反应选项（即最佳健康状态），第8周也观察到类似的天花板效应。
验证性因子分析： CFA模型收敛且拟合统计量良好，确认了FINI的6维度量表结构。所有指标均达到或超过预设阈值：比较拟合指数（CFI）超过0.95，非规范拟合指数（NNFI）为0.95，标准化残差均方根（SRMR）和近似误差均方根（RMSEA）均< 0.08。各维度内条目的因子载荷均超过0.50阈值，仅日常活动维度中包含修改后的“白天午睡”（第25项）条目因子载荷为0.47，但基于整体拟合统计量良好、理论依据充分及其对FINI内容效度的有意义的贡献而予以保留。
已知组效度： 所有FINI维度均表现出良好的已知组效度，尤其是在重度与中度PGI-S和ESS组之间的比较中。报告重度与中度PGI-S评分的参与者，其所有FINI维度分数均显著更高（所有P值 < 0.0001），SES范围为0.67–0.94。同样，根据ESS判定为重度与中度EDS的参与者，其所有FINI维度分数均显著更高（所有P值 < 0.05），SES范围为0.34–0.68。
聚合/区分效度： 总体表现出良好的聚合和区分效度。FINI各维度与测量相似构念的参考测量之间观察到中等到强的相关性，且与理论预期基本一致。概念对齐的参考测量与FINI维度之间的观察相关性更大（维度平均值0.54），支持聚合效度；而概念不相关或相关性较低的参考测量与FINI维度之间的相关性较小（维度平均值0.29），支持区分效度。最强相关性出现在最紧密对齐的构念之间：FINI疲倦与SF-36活力（r = ?0.68）；FINI认知功能与BC-CCI-E总分（r = 0.81）；FINI猝倒与NSS-CT条目08“每周泛化猝倒率”（r = 0.50）和条目10“猝倒影响工作/社交”（r = 0.66）；FINI社交活动与SF-36社交功能（r = ?0.56）、NSS-CT条目04“社交干扰”（r = 0.55）和BC-CCI-E条目09“社交困难”（r = 0.64）；FINI日常责任与SF-36角色身体（r = ?0.52）、NSS-CT条目03“工作干扰”（r = 0.58）、EQ-5D-5L日常活动（r = 0.52）和BC-CCI-E条目07“工作困难”（r = 0.60）。
内部一致性信度： FINI疲倦（Cronbach's alpha = 0.90）、认知功能（0.92）、猝倒（0.78）、社交活动（0.88）和日常责任（0.82）维度均表现出良好的内部一致性信度（≥0.70）。仅包含4个条目的日常活动维度未达到0.70阈值（Cronbach's alpha = 0.63）。
重测信度： 当使用患者报告结局（即PGI-S）定义病情稳定性时，所有FINI维度均观察到良好至极佳的重测信度。在筛选期与基线期间隔< 3周且PGI-S无变化的稳定亚组人群中，所有6个维度均达到ICC阈值（≥0.70），ICC范围为0.79–0.85。
反应度： 以PGI-S及所有其他选定参考测量为参照，所有FINI维度均表现出良好的反应度。FINI维度变化分数与参考测量变化分数之间的相关性均超过0.4，仅第8周时FINI日常责任与EQ-5D-5L日常活动之间的相关性为r = 0.37。总体上，第12周的相关性略高于第8周。FINI维度分数的更大改善与参考测量的更大改善相关（即单调变化）。大多数组内比较的基线变化具有统计学显著性（P值 < 0.05）且效应量大，在中等/显著改善类别中，组内SRM通常超过大效应量标准0.80的两倍（即>1.60）。大多数严重程度类别之间的组间比较也具有统计学显著性（P值 < 0.05），平均效应量为0.69。
3.3 MWPC阈值
所有FINI维度分数与预设锚定测量之间的相关性均超过|0.30|阈值。部分相关性远超最低阈值，例如疲倦维度与PGI-C和SF-36活力条目04“疲倦”（两研究r > |0.70|）；认知功能维度与BC-CCI-E条目02“注意力差”和条目05“思维缓慢”（两研究r > |0.70|）；日常责任维度与NSS-CT条目03“工作干扰”（两研究r > |0.55|）。因此，所有潜在锚定测量均被用于估计MWPC阈值。
基于锚定的FINI维度分数变化分析显示，随着锚定分数指示改善，FINI维度分数呈现总体单调改善趋势。以PGI-S锚定为例，均值和单位数通常通过锚定改善类别呈现逐步进展。“最小改善”类别的FINI维度分数相对于“稳定/恶化”类别明显改善，表现为95%置信区间不重叠或最小重叠，且类别间差异显著。“最小改善”组被用于估计MWPC阈值。概念特异性锚定的相关性加权估计因与FINI维度的概念对齐而被优先考虑。eCDF/PDF曲线和森林图提供了支持性证据，显示“稳定/恶化”与“最小改善”类别之间的最佳区分。基于分布的分析中，SEM范围为≥6–12，0.5 SD范围为≥8–14，因此各维度变化14被认为高于测量误差。综合全部证据，最终推导出统一的MWPC阈值：疲倦和日常活动为?35（?30至?40）；认知功能和日常责任为?30（?25至?35）；社交活动为?25（?20至?30）；猝倒为?20（?15至?25）。
四、讨论与结论
本研究证实FINI在NT1人群中具有强大的测量特性，各项结果普遍达到或超过PRO的心理测量学标准。FINI填补了发作性睡病评估中的重要空白，为评估新治疗对日常功能的影响提供了反应性结局测量工具，与ESS及PROM-CDH、NSS-CT等工具形成互补。FINI在基线、第8周和第12周的数据完整率>99%，表明该问卷在NT1全球人群中具有极高的可接受性。基线时半数条目观察到地板效应，反映了FINI对疾病特异性影响的代表性，但考虑到入组人群ESS评分≥11且79.4%为重度EDS，这些地板效应可能部分是人为造成的。随访时几乎所有条目均观察到天花板效应，与研究药物效应一致。FINI的反应度尤为突出，所有维度与参考测量的相关性均超过0.35，且呈现单调改善趋势，表明FINI对检测治疗反应高度敏感。
FINI的效度和信度均非常强。良好的已知组效度支持FINI作为区分不同症状严重程度个体的敏感测量工具。聚合/区分效度也得到支持。重测信度良好至极佳，表明FINI在稳定条件下重复施测时表现稳定。5个维度的内部一致性达到预设阈值，而日常活动维度的内部一致性较低（Cronbach's alpha = 0.63），反映了该维度内概念存在较大异质性，但该维度有意设计为评估患者报告的广泛日常功能影响，所有条目均予以保留以保持通过定性患者研究和专家评审建立的内容效度。
MWPC阈值的推导为FINI分数的解释提供了重要参考。本研究采用了一种新颖的实证方法，利用森林图推导总体荟萃分析估计值，展示了各锚定在区分功能影响稳定与最小改善患者方面的一致性表现。全局和概念特异性锚定的估计值相当，并得到荟萃分析总体估计的支持。最终MWPC阈值与早期基于II期试验数据的FINI草稿版本报告的结果一致。这些阈值可用于反应者分析，以确定各治疗组中达到有意义变化的参与者比例。
FINI在临床试验场景之外对临床实践也具有潜在价值，可作为症状识别工具和医疗保健提供者与NT1患者之间的沟通资源，其模块化结构有助于促进医患共享治疗决策。本研究的局限性包括仅纳入临床试验参与者，限制了结果向试验外人群（包括EDS严重程度较低的NT1患者）的推广；由于临床试验要求入组时ESS评分≥11，EDS控制良好的患者在心理测量学评估样本中代表性不足。此外，研究中未纳入专门的抑郁或焦虑测量工具，限制了对FINI分数与精神共病关系的评估。问卷完成时间、日内效应和潜在条目顺序效应未予评估。NT2和IH人群的FINI心理测量学评估仍需开展。作为新开发的工具，FINI的心理测量学验证数据目前仍有限，未来需要进一步的外部验证研究。
结论： 这些发现表明FINI是一种稳健的测量工具，具有良好的信度和效度，可评估发作性睡病患者所经历的对他们有意义的、重要的功能性影响。研究结果的强度表明，FINI不仅是临床试验场景中敏感的PRO测量工具，还可与现有常规测量工具一起用于临床实践，以支持共享决策，确保全面捕捉发作性睡病疾病特异性影响的完整范围。
